Science：利用超声的机械效应进行无创治疗

背景：聚焦超声 （FUS） 是一种用途广泛的医疗技术，可将非电离声波能量集中在体内深处，以产生治疗性生物效应，而不会损害周围组织。它可以以多种方式利用，利用热或非热作用机制产生瞬时或永久性组织变化。它可以包装成大尺寸或小尺寸的外形尺寸，专为灵活的治疗处方而设计，也可以为涂抹器提供解剖学特定的设计。治疗重点可以小到一粒米，也可以扫描多个靶标以产生更大的治疗量。因此，FUS 提供了一个名副其实的治疗方法工具箱，可用于为给定适应症提供最佳治疗方案。

在临床上，FUS 在碎石术和白内障手术中得到广泛应用，在这些手术中，FUS 的机械力被利用。通过高强度聚焦超声 （HIFU） 进行的热消融在临床上也越来越多地用于广泛解剖靶区以及功能性神经外科大脑中良性和恶性生长的局部破坏。热 HIFU 是一种相对成熟的技术，它利用了其他热消融方式（例如射频消融）的优先权，但提供了无创的关键优势。尽管热 HIFU 具有优点，但在某些情况下，解剖学和生理学限制会妨碍足够的加热以实现完全消融。此外，热消融会导致永久性组织变化，并且有许多迹象表明需要更细微或短暂的影响。因此，最近的研究和翻译活动将大量精力投入到利用超声波的机械效应上。

进展：下一代超声介导的疗法目前正在开发中。这些技术旨在利用超声的非热作用机制将药物输送到大脑，刺激神经元，以高空间精度局部破坏组织，并参与内源性免疫系统。由此产生的治疗方法在癌症、神经退行性疾病、血管和心脏病、肌肉骨骼健康等方面具有临床应用。

对大脑的研究兴趣特别高。超声介导的血脑屏障调节以实现大脑中的靶向药物递送，正在癌症和神经退行性疾病中进行临床测试，并在可行性和安全性方面取得了令人鼓舞的早期发现。超声神经调控也在健康志愿者和患者群体中进行探索。大脑中的新应用包括超声增强液体活检和细胞类型特异性神经调控，方法是使用细胞群的基因改造使它们对超声刺激敏感。

在大脑之外，机械组织损伤，无论是使用高压液化组织还是使用可以放大超声对脉管系统影响的造影剂，都被用来破坏肿瘤并产生有效的抗肿瘤免疫反应。还在探索与免疫检查点抑制剂和其他免疫佐剂的联合疗法，以增强超声暴露的免疫模拟效果。

展望：临床 FUS 系统和临床前研究工具的商业可用性的增加使更多的研究人员能够加入该领域，带来肿瘤学、神经科学和免疫学等领域的专业知识。这推动了超声治疗的临床转化和新方法的激增。最近将这些技术转化为初步临床试验已经确定了安全性和可行性，并看到了之前在动物模型中报道的关键生物效应在人类中得到概括。总体而言，该领域的前景是乐观的，未来几年将看到关键的试验，这些试验将测试某些应用的疗效和新适应症的首次人体结果。

1. 引言

超声波是一种机械波，可以对组织产生热和机械效应，可用于无创医疗干预。与传统手术相比，微创和无创手术的住院时间更短、干预后恢复更快，并发症风险更低，对患者和医疗保健系统都有利。

聚焦和非聚焦超声视野都可以产生生物反应。然而，聚焦光束能够在身体深处定位这些效应而不影响中间组织是聚焦光束的一个关键优势，因为未聚焦的场在初始近场区域之后，振幅会随着与设备的距离而衰减。对于治疗应用而言，在有利频率下的超声波长适合产生小至几立方毫米的焦点体积，这是医学中使用的替代波能模式（如射频或微波）无法实现的。

在其最早的临床应用中，聚焦超声（FUS）已被用于通过短而高功率的超声脉冲（碎石术）对肾结石进行机械分割，并且还因其能够将组织快速、局部加热到足以导致热凝固和坏死的温度而被利用。这种使用高强度聚焦超声（HIFU）对组织进行热消融已获得监管部门批准，用于治疗许多不同的良性和恶性生长，并在中枢神经系统中用于功能性神经外科手术。

最近的新兴应用集中在利用超声的机械机制来产生广泛的瞬态和持久生物反应，低强度暴露会产生更微妙的影响。机械诱导响应的两个特别值得注意的驱动因素是声辐射力，由于动量传递到介质而在声音传播方向上的稳定力，以及空化。FUS 的物理基础，例如引发局部温度升高、产生机械力和诱导空化（在介质内形成气体或蒸汽腔）的能力，已经得到充分证实。不断发展的是，我们有能力以新的方式利用这些力量，这得益于使能技术的进步，例如超声阵列技术和先进的设备制造方法、成像引导以及支持大规模声学模拟的性能计算技术。

这种对超声暴露的控制得到改善的结果是，利用空化的治疗策略正在被越来越多地研究。内源性气泡可能在非常高的峰值负压下在组织中机械成核，或通过沸腾热成核。或者，也可以在系统中添加外源性空化成核剂，最常见的是微气泡，它大大降低了产生空化效应所需的超声压力。这些预制的微米级稳定的静脉造影剂强烈散射声音，它们会集中并增强治疗性超声暴露的效果。

除了物理现象之外，早期文献中也很好地描述了许多生物对超声的反应，对超声生物效应的研究可以追溯到 1920 年代。然而，我们最近能够以高空间精度引导超声能量，甚至通过复杂的解剖结构，并控制暴露水平以选择所需的生物效应，这推动了研究和转化的加速。图像引导对超声疗法的发展和发展特别有影响，允许精确定位和生物效应验证。在大脑中，磁共振成像 （MRI） 引导对于热消融程序的转化至关重要，因为它允许实时热暴露监测。

进入该领域的公司也推动了该领域的发展，提供了越来越多的临床平台和临床前研究工具，使 FUS 更容易被相关学科（如神经科学、肿瘤学和免疫学）的临床医生和科学家所接受，但他们缺乏声学方面的专业培训。结果是最近基础和转化 FUS 活性的爆炸式增长。

使用超声操纵中枢神经系统组织、诱导非热组织破坏和利用超声诱导的免疫反应是特别受到研究兴趣和增长的领域，将在以下各节中介绍，更侧重于过去 5 年的进展。这些工作共同描绘了医学治疗性超声的光明未来。

2. 操作中枢神经系统组织

FUS 是一种特别有吸引力的敏感组织（如大脑）的治疗方式，因为它具有很高的空间精度和保留相邻结构的能力。尽管早期临床对大脑中的 FUS 应用感兴趣，但该技术停滞不前，主要是由于无法通过完整的颅骨聚焦超声。1990 年代末和2000 年代初经颅装置和光束矫正方法的技术进步克服了这个问题，导致人们对大脑应用的兴趣重新抬头。大孔径、高晶片数的相控阵能够产生成形波前，抵消颅骨引起的扭曲，从而在大脑中产生尖锐的焦点。

2.1 超声波和微泡增强脑血管通透性

一个受到特别关注的应用是使用超声波来绕过血脑屏障（BBB）。BBB 是治疗脑部疾病的主要障碍。紧密开孔的内皮细胞具有有限的主动转运，限制了分子从血流到实质的通道，使大多数全身给药的药物无效。超声与静脉内给药的微泡相结合可以瞬时和可逆地增加大脑中的血管通透性。当微泡与超声场相互作用时，就会发生这种情况，其产生的振动会刺激血管壁，打开细胞之间的紧密连接以实现细胞旁通道，同时还通过转胞吞作用和跨内皮通道的形成增加跨细胞转运（图 1A)。其结果是增强了渗透性，能够输送通常不会以治疗相关量到达大脑的治疗药物。这种治疗还可以暂时抑制外排转运蛋白 P-糖蛋白，这可能导致某些递送的治疗药物的清除率降低。

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图1 通过超声和微泡增强大脑中的血管通透性

超声介导的 BBB 调节作为脑部疾病的颠覆性技术具有令人难以置信的潜力，并且在临床前模型中，它能够递送与细胞一样大的外源性药物。对于了解由此产生的生物效应、建立安全的参数空间、开发稳健的治疗控制、探索疾病动物模型的有效性，以及在大型动物的转化研究中，将 BBB 调节推进临床试验，人们一直对研究兴趣浓厚。这些努力已经产生了全球研究小组的数百篇原创研究文章，并且第一次临床试验在过去十年内开始。在过去的 5 年中，许多地点的临床研究有所扩展，研究原发性和转移性脑肿瘤、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症中BBB的调节。

迄今为止，试验旨在评估安全性和可行性，因此缺乏样本量和适当的对照来评估疗效。虽然不是结论性的，但神经肿瘤学试验的早期观察结果令人鼓舞，有报道称，与几乎没有观察到调节效果的患者相比，实现强 BBB 调节的胶质母细胞瘤患者的无进展生存期有所提高。胶质母细胞瘤是侵袭性很强的肿瘤，众所周知，存活率很差，并且也有报道称存活率超过了该患者群体的预期。此外，在乳腺癌脑转移的初步研究中，观察到肿瘤大小减小。尽管有这些积极的初步报告，但在确定治疗效果之前，还需要更大规模的安慰剂对照研究。

除了促进药物递送外，超声介导的 BBB 调节还可以产生其他有益的生物效应，包括增强神经元可塑性、促进神经发生和改善神经退行性疾病动物模型的认知功能。淀粉样蛋白β （Aβ）积累是阿尔茨海默病的标志，许多治疗策略都集中在去除淀粉样蛋白。在阿尔茨海默病模型小鼠中，在没有外源性疗法的情况下，超声调节 BBB 已被证明可以减少 Aβ 斑块载量，并且还观察到阿尔茨海默病的另一个特征 tau 病理学的改善。去除 Aβ 斑块的机制似乎源于小胶质细胞的激活，通过增强淋巴-淋巴清除来进一步清除可溶性 Aβ。超声影响淋巴系统的能力，无论有没有微泡，是最近发现的一种效应，可能适用于增强废物清除，也适用于药物输送和分散。

在没有外源性治疗药物的情况下，FUS BBB 调节的初步临床试验观察到大脑中 Aβ 的适度降低，这与临床前研究结果一致。这些研究中只有一项报告了神经精神症状的改善，并且没有一项研究报告了认知功能的改善。尽管这些研究不是安慰剂对照或旨在测试疗效，但即使缺乏适度的认知改善也可能表明需要更大的治疗大脑体积，需要更高水平的斑块减少，或者必须进行更长的治疗时间才能看到益处。

尽管临床前研究中的主要假设是去除淀粉样斑块是行为改善的关键驱动力，但最近的研究已将观察到的神经发生和认知改善与 Aβ 的减少脱钩。事实上，最近的一项研究报告了在没有 BBB 修饰或斑块负荷变化的情况下，记忆改善、功能连接的变化和响应超声暴露的蛋白质组学变化。这些发现表明一种单独的神经调节作用，与 BBB 调节和斑块清除机制不同。早期临床试验数据还表明，在没有 BBB 调节的情况下，FUS 暴露可能有可能改善认知和神经精神病学，但同样，患者人数少和缺乏安慰剂对照组排除了关于疗效的结论。

临床试验在治疗安全性方面很有希望，没有报告重大不良事件。然而，研究在患者数量、治疗量和重复治疗次数方面受到限制。只有在进行了更大规模的研究后，才能知道真正的长期临床安全性，并且认识到潜在的负面生物效应非常重要。例如，用高渗剂对 BBB 进行化学修饰可诱发患者癫痫发作。幸运的是，在超声 BBB 调制的临床试验中尚未报告癫痫发作活动，也未在专门评估它的临床前工作中观察到。这可能是因为暴露于超声和微泡引起的 BBB 调制的体积和幅度小于化学调制。也可能观察到超声与外源性药物的意外相互作用，如早期在缺血性中风中超声增强再通的试验中所见，该试验由于治疗组的并发症而提前停止，一名患者死亡。在这种特殊情况下，由于设备频率和几何形状的选择而导致的不受控制的颅内超声视野可能是导致这种失败的原因。随着试验规模扩大到更大的治疗量，多次重复暴露和测试不同的外源性疗法，重要的是要意识到迄今为止尚未见过的潜在不良反应。

2.2 BBB 的超声调节释放肿瘤生物标志物

尽管大多数研究都集中在如何将治疗剂从血池输送到大脑，但当 BBB 被透化时，它允许双向运输（图 1B）。超声可以增强肿瘤生物标志物的释放并增加它们在血液中的浓度，以促进液体活检，分析生物体液中的血源性标志物以进行诊断。超声暴露的焦点性使释放的生物标志物能够与治疗部位相关联，克服了现有液体活检方法无法确定循环生物标志物来源的限制。尽管这种影响不仅限于位于大脑中的肿瘤，但这些一直是最近研究的一个显着焦点。在临床前模型中，BBB 的调节足以增强血液中用于检测的肿瘤生物标志物的释放并提高对肿瘤突变检测的敏感性。

由于 FUS 是无创的，因此它可以允许在比传统活检更多的空间目标处进行采样，理论上可以更全面地了解肿瘤的异质性，尽管生物标志物的扩增似乎与调节的 BBB 体积成正比 ，可能限制了可实现的空间分辨率。这些血源性生物标志物是 FUS BBB 治疗的固有副产品，因此，只需对治疗方案进行最小程度的调整，就可以使接受 FUS BBB 调制的患者在为期数周的治疗期间通过液体活检进行监测。事实上，在现有暴露条件下的 FUS 临床治疗确实会在血源性生物标志物（包括游离 DNA、细胞外囊泡和蛋白质）中产生可检测的变化，并在甲基化谱中显示出疾病特异性差异。尽管概念得到了早期验证，但仍有大量工作要做，以了解实现生物标志物临床意义增强的参数空间，并评估在临床环境中检测特定肿瘤突变的敏感性。在神经肿瘤学之外，超声增强液体活检可能有助于其他适应症的诊断和疾病进展监测，例如阿尔茨海默病。

2.3 超声波无创刺激神经元

旨在调节BBB的超声暴露既可以增强血管通透性，也可以通过超声和微泡暴露本身或通过增强神经活性剂的递送诱导神经调控。然而，有一个广泛的研究领域对单独超声的潜在神经调节作用感兴趣。2000 年代末和 2010 年代初的关键研究导致人们对超声神经调控的兴趣重新抬头。

虽然超声激活神经元的确切机制尚不清楚，但已经提出了温和的热、辐射力和空化介导的作用。体外工作表明，机械敏感的离子通道是超声神经调控的关键介质，最近，体内研究涉及多个机械敏感离子通道。其中一些通道在神经元上表达，并可能直接激活它们，而通过刺激星形胶质细胞和由此产生的神经递质释放间接激活神经元也有报道。因为相关通道的敲除没有导致效应的完全抑制，所以很可能有多个通道或机制有助于观察到的反应。

在体内，经颅 FUS 刺激可以通过声波沿颅骨的骨传导间接刺激听觉通路。这种听觉混淆使得早期体内经颅神经调控研究的解释变得困难，但可以通过使用脉冲整形或听觉掩蔽 来有效缓解。值得注意的是，当听觉效应被消除时，神经调节效应仍然存在。

超声神经调控是治疗性超声中发展最快的子领域之一，最近的一篇综合综述详细描述了历史、机制、技术和生物效应。最近体内研究的一个重要发现是，除了暴露过程中的即时影响（“在线”效应）外，超声还可以诱导所谓的“离线”效应，这可以通过功能性 MRI 的变化观察到，这种变化在刺激后会持续很长时间。不仅在动物模型中观察到离线效应的诱导，而且在不同暴露条件下的人类受试者中也观察到，并提供了诱导持久治疗效果的机会，不需要连续施加超声刺激。

在健康人类受试者中已经进行了许多超声神经调控研究，并且在患者群体中进行的临床试验数量正在迅速增长。除了上述在阿尔茨海默病患者中进行的试验外，还在抑郁症、特发性震颤、帕金森病、癫痫、意识障碍（如昏迷或最低反应状态）和成瘾患者中探索了经颅超声刺激）。

经颅超声治疗抑郁症的早期结果令人鼓舞。在轻度至中度抑郁症患者中，一项安慰剂对照试验发现，尽管每次治疗期间的反应存在差异，但在5次重复治疗后，担忧有所减少。最近，一项针对前扣带回的案例研究报告称，一名难治性抑郁症患者在单次超声治疗后持续至少44天具有持续的抗抑郁作用，这一发现值得未来的安慰剂对照试验来验证该效果。一项使用非常短超声脉冲的单独小型随机对照试验发现，在6次治疗后抑郁症状的严重程度有所降低，这种情况在 3 个月的随访中持续存在。

特发性震颤是一种以不自主摇晃为特征的神经系统疾病，是 HIFU 消融术的批准适应症，可以降低震颤的严重程度。然而，在一些患者中，颅骨的几何形状和密度会阻止加热到消融水平。两项独立研究最近提供了早期证据，表明非烧蚀性、低强度超声也可以抑制震颤症状。尽管这些研究的患者数量有限且没有有效的假对照，但它们鼓励进一步研究超声神经调控作为该适应症中 HIFU 消融的可能替代方案。并非所有患者都对治疗有反应，这类似于癫痫患者的初步概念验证报告，其中在治疗期间观察到立体脑电图信号的变化，但对癫痫发作频率的影响在小型患者队列中有所不同。

尽管迄今为止的结果提供了令人信服的证据，证明神经调节作用是真实的，但仍有大量工作来优化经颅超声刺激在治疗应用中的应用，并验证更大规模的随机对照试验的结果。混杂因素，例如未能控制听觉刺激或使用未聚焦或未校正的光束，这可能导致定位错误或刺激多个大脑结构，可能会使结果无效。由于文献中探讨了广泛的设备和超声参数以及报告的不一致，人们呼吁标准化，导致成立了一个国际工作组（国际经颅超声刺激安全和标准），以将报告、安全和最佳实践的重要指南带到该领域。超声神经调控作为了解大脑功能和治疗疾病的工具具有令人难以置信的潜力，这些标准化的努力应该会加速其发展和更广泛的采用。

2.4 超声遗传学在超声神经调控中提供细胞类型特异性

尽管据报道不同类型的神经元对不同的超声参数的反应不同，但目前无法单独使用超声来实现细胞类型特异性。超声遗传学是一个新的研究领域，它利用细胞的基因修饰来提高对超声的敏感性。与更成熟的光遗传学类似，病毒载体在体内用于递送遗传有效载荷和转导细胞。机械和热敏感的离子通道和蛋白质均已在体内哺乳动物细胞中鉴定并成功表达，实现了细胞类型特异性。与内源性表达的声敏感通道相比，这些通道提供了更高的灵敏度，确保转导的细胞可以被激活，同时对非转基因细胞群的影响最小。

光遗传学需要植入纤维为转导的细胞提供光刺激，而超声可以无创应用，具有灵活性，可以针对不同的大脑结构。此外，超声和微泡可用于通过 BBB 传递病毒有效载荷以无创方式转导细胞，避免了侵入性直接注射到大脑中的需要。病毒基因转染也可以通过使用超声和微泡来增强鼻内递送来实现，无需全身注射病毒载体。病毒载体的 FUS 递送的一个可能混淆是，所得基因表达不能像直接注射那样局限于尽可能小的大脑区域。

声遗传学是一种强大的新兴神经科学工具。尽管目前超声遗传技术的临床转化路径尚不清楚，但其用于治疗应用的潜力已在帕金森病的小鼠模型中得到证明，其中刺激多巴胺能神经元可产生行为改善。FUS 增强光遗传学的策略是另一个正在进行的研究领域。

尽管研究远少于大脑中的应用，但人们对超声介导的治疗剂和脊髓神经调控的开发也越来越感兴趣，随着研究人员寻求将 FUS 干预的效用扩展到整个神经轴，这些应用可能会成为未来几年研究增长的领域。

3. 诱导非热组织破坏

HIFU 在临床上越来越多地用于热消融术：在大脑中用于功能性神经外科手术，在大脑外用于治疗良性和恶性生长。2022 年，全球进行了 >98,000 例 FUS 患者治疗，涉及所有适应症，其中绝大多数是热消融性治疗，自2017 年以来增长了约 4 倍。然而，在某些解剖目标中，加热到烧蚀水平可能具有挑战性。在高度灌注的器官或主要血管附近，通过灌注去除热量的速度会阻止成功的消融，而在其他区域，组织中的热传导会使邻近的敏感器官处于危险之中。还必须考虑不同组织之间吸声的差异。由于骨骼的吸声比软组织高一个数量级，因此靠近骨骼的治疗重点会导致骨骼内的温度高于预期的软组织目标。此外，热消融治疗可能非常漫长，尤其是在治疗大量时。尽管聚焦光束在很大程度上抵消了焦点之外的超声场，但反复曝光后，这些区域经历的低强度会导致大量热量积聚。虽然处理的“导效时间”很短，但两次曝光之间需要几分钟的冷却时间，以避免在光束路径中积聚不必要的热量。这些挑战共同限制了 HIFU 热消融术的广泛适用性，并促使开发局灶性组织破坏的替代策略（图 2）。

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图2 选择性组织损伤和破坏的机械方法

3.1 高压脉冲超声机械分离组织

在非常高的稀疏压力下，大约几十兆帕，组织中的纳米级气穴可以作为空化的本征核。气泡形成并迅速膨胀至 100 μm 或更大的直径。这些气泡的形成和随后的剧烈崩溃会机械地损伤组织，重复的脉冲可以以高空间精度侵蚀组织，产生脱细胞匀浆（图 2A）。这种称为“组织裂开术”的利用空化使组织液化，实现了对 1 到 2 个周期长度的超声脉冲的最大空间控制，称为“内禀阈值”机制。内在阈值组织碎石术需要专门的高功率、高度聚焦传感器和驱动硬件。多个超声循环可用于通过一种称为“激波散射”的机制使气泡成核，该机制通过入射脉冲与来自焦点区形成的初始气泡的反向散射之间的相互作用，降低了产生致密气泡云的压力要求。

一种称为“煮沸组织切除术”的相关方法进一步降低了稀疏压力要求，并且由于功率要求较低，因此可以更轻松地在非专门为组织切除术设计的设备上实施。毫秒长度的脉冲用于通过在病灶处沸腾形成气泡，随后这些气泡在超声场内的振荡和崩溃会导致类似于组织碎石术的机械驱动组织分解。沸腾组织切除术产生的气泡云比内在阈值组织切除术大，尽管有可能在一定程度上通过调节初始气泡形成后的脉压来控制云的扩散，从而控制损伤区。

组织碎石术产生非常清晰的病变边缘，可以液化组织和小血管，同时保留具有较高机械强度的主要血管和结构。它已在动物模型中被探索用于一系列应用，包括心脏病学、癌症、血肿、深静脉血栓形成和肌肉骨骼应用。通过完整人类头骨进行组织切碎术的技术也正在开发中，并且正在人类尸体中进行研究。

在临床上，良性前列腺增生的初步试验成功地在组织中产生空化，但没有观察到病变形成。超声波通过会阴进行应用，可以传递声音的小区域可能阻止了足够的能量沉积。最近，一项针对 8 名肝肿瘤患者的首次人体研究在所有治疗中成功产生了病变，标志着人类首次成功产生组织切除病变。后一项研究的技术成功和没有严重不良事件导致美国食品和药物管理局于 2023 年秋季批准了该装置，这是同类设备中的第一款，用于治疗肝肿瘤。这一重要里程碑无疑将进一步引起人们对组织切除术和其他身体应用的临床兴趣，预计未来几年临床研究将增加，包括肾肿瘤和胰腺癌的试验。

临床前研究表明，组织异石术可以产生强烈的免疫反应。尽管最初担心治疗期间产生的肿瘤匀浆可能导致转移扩散增加，但临床前，组织切除术已被证明会产生很强的远隔效应，即在治疗原发部位后减少远处、非靶向的肿瘤。在肝脏肿瘤的临床试验期间，未检测到免疫学参数的变化。然而，8 例患者中有 2 例报告了可能的远隔反应。

尽管有大量工作评估各种软组织中的组织碎石术，但最近，人们也有兴趣将其应用于具有更高机械强度的组织，这些组织具有更高的杨氏模量，并且本质上对空化发生和组织碎裂术引起的损伤具有更强的抵抗力。特别是，它正在肌腱中被探索用于治疗肌腱病以及治疗骨肉瘤。

在心脏中，正在测试一种用于治疗主动脉瓣钙化的装置，这通常需要更换瓣膜。与组织碎裂术类似，空化是无创产生的，以打破钙化，软化瓣膜并改善运动。一项包括 40 名患者的单臂、多中心试验只有 1 例与手术相关的严重不良事件，这与超声暴露无关。达到该研究的主要安全终点，治疗后 30 天无手术相关死亡。没有关于治疗期间释放的钙化碎片导致的下游事件（例如中风）的报道，并且在进行脑部 MRI 的这些患者中，没有观察到所谓的“无声”中风的证据，即那些没有症状的中风。缺乏与超声暴露相关的不良事件令人鼓舞，尽管这些早期结果来自有限数量的患者并且缺乏对照组。

3.2 超声介导的微泡破坏产生抗血管作用

尽管超声波和微泡可以安全地调节血管通透性，但在较高的暴露水平下，气泡的较大膨胀和崩溃也会产生血管损伤，这可以用于治疗（图 2B）。在肿瘤模型中，这种对脉管系统的机械损伤已与化疗和放疗相结合，以产生强大的抗肿瘤作用。目前正在临床上研究使用超声和微泡使肿瘤对放疗敏感。一项针对肝细胞癌患者的试验发现，与单独接受 TARE 的患者相比，接受超声和微泡经动脉放射栓塞术 （TARE） 的患者反应者比例更高。最近，MRI 引导的 FUS 和微泡放射增敏在乳腺癌中的首次人体试验观察到 8 个治疗肿瘤的反应率为 100% 。虽然缺乏安慰剂对照组，但高反应率是这种干预令人鼓舞的首次发现。因此，该应用的早期研究显示出前景，并且预计未来会有更大规模的对照临床研究。

在大脑中，已经研究了使用微泡或其他外源性空化成核剂进行超声机械消融的破坏性作用，以扩大经颅热消融的限制性治疗包络或治疗接近热敏感的结构。还提出了使用外源性空化成核剂通过降低空化的内在阈值来增强组织碎屑术。

4. 利用超声诱导的免疫反应

超声介导的免疫调节是超声治疗最有前途的应用领域之一（图 3）。通过利用超声直接来自超声-组织相互作用或通过超声介导的免疫刺激剂递送间接产生免疫反应的能力，FUS 的效用可以扩展到局部治疗之外，对全身性疾病产生更广泛的影响。

热 HIFU 可诱导适应性免疫应答，增强患者的抗癌免疫力。随着对机械 FUS 疗法开发和使用的日益关注，人们对表征和利用这些暴露产生的免疫调节也产生了浓厚的兴趣。通过组织切开术进行的热消融和机械消融都可以从靶向肿瘤中释放危险相关的分子模式、肿瘤抗原和其他免疫刺激分子（图 3A），但其消融碎片的免疫学特征不同。在临床前模型中，组织异位术产生特别有效的免疫反应。

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图3 超声介导的免疫调节策略

尽管组织碎裂术或组织碎裂术样暴露（产生机械损伤的高功率脉冲超声暴露）本身可以产生强烈的抗肿瘤反应，但这种反应可以通过与免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）的联合治疗进一步增强。免疫检查点是调节分子，其中一些可防止细胞毒性 T 细胞杀死癌细胞，而另一些则阻碍先天免疫反应。检查点抑制剂通过阻断这些受体发挥作用，重新启用内源性免疫反应。就其本身而言，检查点抑制剂在一部分患者中显示出强烈的反应;然而，它们在临床试验中的总体反应率很低，这促使使用联合疗法来增强其效果。在C57BL/6 小鼠中，当组织碎石和检查点抑制剂进一步与其他免疫佐剂联合使用时，即使在免疫原性差的B16F10 黑色素瘤肿瘤模型中，这种策略也能提高生存率。

通过组织碎石术进行组织匀浆会释放大量免疫刺激因子，并且在临床前模型中已被证明，相对于放射治疗或射频消融，CD8 T 细胞浸润增加。然而，对组织的低强度机械损伤也会促使显着的免疫反应。一个例子是超声和微泡抗血管治疗，其中与免疫检查点抑制剂联合使用可以产生有效的抗肿瘤反应并延长小鼠的生存期。超声可以通过几种可能的机制放大检查点抑制剂的作用，其中之一是刺激先天性和适应性免疫反应。超声还可以增强检查点抑制剂在肿瘤中的积累，特别是与作用于脉管系统并增强血管通透性的微泡结合使用（图 3B）。将检查点抑制剂或免疫佐剂加载到微泡上可能是另一种策略，可以增加对肿瘤的局部递送，同时减少不需要的全身效应（图 3B）。

在大脑中，了解免疫反应对于开发可以利用免疫刺激的疗法和治疗安全性都很重要。BBB 的超声和微泡调节可产生急性无菌炎症反应，其严重程度与超声暴露条件和微泡剂量有关。当适当选择气泡剂量和暴露条件时，可以安全地诱导 BBB 调制。虽然要避免慢性神经炎症，但轻度急性炎症可能有助于驱动 BBB 调节后已报道的一些积极生物效应。例如，已观察到的细胞因子、趋化因子和营养因子表达的增加可以介导在阿尔茨海默病模型小鼠中观察到的 Aβ 斑块的小胶质细胞募集和吞噬作用，并且在成年小鼠中也观察到神经发生增强。迄今为止，阿尔茨海默病的临床试验尚未看到重复 FUS 治疗后认知能力加速下降，这表明治疗的任何炎症反应都没有可检测到的有害影响。

在神经肿瘤学中，肿瘤内的高压暴露可能会增强免疫反应。在复发性胶质母细胞瘤的 BBB 调节临床试验中，在患者中未观察到免疫反应。在同一份报告中的一项平行临床前研究中，作者确定需要更高的暴露水平才能引发可测量的免疫反应。最近，一项针对小鼠胶质母细胞瘤模型的研究观察到轻度和短暂的先天性和适应性免疫反应以及适应性抵抗的迹象。另一项研究确实观察到，当 BBB 调节与免疫检查点抑制剂联合使用时，存活率略有增加，并且一只动物在肿瘤再挑战实验中幸存下来，表明抗肿瘤免疫力的发展。

5. 结论

近年来，FUS 领域取得了广泛的发展。可以克服热消融面临的一些挑战或可以刺激不同生物效应的非热疗法正在开发和转化。本综述描述了利用超声机械效应的四个关键领域，这些领域在研究和临床兴趣方面取得了特别的增长。

尽管迄今为止的临床试验结果主要来自旨在评估安全性和可行性而不是疗效的概念验证研究，但早期结果很有希望，在患者中看到了临床前的生物效应。在临床环境中获得的知识将反馈到临床前研究领域，以实现方法的优化。临床前和早期临床证据表明能够产生治疗性生物效应，但现在说这是否会转化为临床结果的有意义改善还为时过早。下一阶段的临床试验对于评估大型患者群体的疗效和长期安全性至关重要。

本综述未详细讨论，但非常重要的是实现这些进步的技术发展以及开发可实现广泛采用的强大系统的持续工作。这些包括但不限于改进的设备，这些设备可以产生组织切除术等程序所需的高压，或者通过简化技术来提高可及性并降低成本。检测、定位和控制空化的方法也是安全转换上述许多技术的关键。

随着在该领域工作的研究人员数量不断增加，方法的标准化是一个持续的挑战。然而，正在进行的研究的广度和深度也是一种优势。由于正在研究的方法和临床靶点如此广泛，其中一些最终更有可能成为常规临床干预措施。

FUS 是一种颠覆性的平台技术，具有彻底改变医学的巨大潜力。在体内深处无创地引发一系列生物效应的能力使其有别于其他技术。随着对该技术的临床兴趣和 FUS 新应用的持续开发，毫无疑问，未来几年将继续看到该领域的进步和增长，并有望对医疗保健环境产生影响。

参考文献：Exploiting the mechanical effects of ultrasound for noninvasive therapy?