“成熟”：中性粒细胞命运的十字路口？

成熟一直是中性粒细胞研究的重点，最早讲中性粒细胞成熟的文献可追溯至1957年发表于Blood的The role of the mature neutrophil in bacterial infections in acute leukemia

文章研究了急性白血病患者中成熟中性粒细胞在细菌感染中的作用。 文章首先指出，急性白血病的自然病史特点是频繁和严重的细菌感染，这表明感染的易感性可能与宿主防御机制的细胞或体液因素受损有关，这是由于这种疾病引起的造血系统的显著紊乱。尽管之前已经对急性白血病患者的某些细胞防御因素进行了测量，但报告结果并不一致。一些研究发现急性白血病中成熟中性粒细胞的吞噬功能受损，而其他研究则观察到这些细胞的吞噬活动是正常的。 文章提到，Braude等人指出，在急性白血病中，某些患者对细菌感染的易感性是由于成熟中性粒细胞数量的显著减少，而不是单个细胞的吞噬功能降低。然而，也有其他作者记录了即使在成熟中性粒细胞计数高（由于总白细胞计数高）的情况下，仍然发生了严重的细菌感染。 研究方法和材料部分描述了对36名急性白血病患者的临床观察，包括他们的血液学诊断、白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数等。此外，还进行了吞噬实验，以评估成熟中性粒细胞对布鲁氏菌的吞噬活性，实验使用了患者的全血，并在存在活的、致病性的布鲁氏菌的情况下进行。 结果显示，在急性白血病患者中，成熟中性粒细胞对布鲁氏菌的吞噬并未受损，并且这种吞噬活性没有因为抗代谢治疗或细菌感染期间而改变。研究还发现，当感染发生时，成熟中性粒细胞的绝对计数在不同患者之间变化很大。在急性白血病患者中，细菌感染的发作通常是由外周血成熟中性粒细胞数量的动态减少所造成的。在18名患者中，有17名在感染发作前成熟中性粒细胞计数下降，与无感染期相比，中位数减少了54%。 文章总结指出，在急性白血病中，成熟中性粒细胞对布鲁氏菌的吞噬活性并未受损，感染的发生与成熟中性粒细胞计数的变化有关，但感染并不总是跟随成熟中性粒细胞计数的减少，这表明可能有其他因素也在急性白血病患者细菌感染的发展中起作用。 ——from kimi

这说明成熟的中性粒细胞具有良好的吞噬活性，可以有效减少细菌感染。

既然有成熟的中性粒细胞，那么不成熟的中性粒细胞呢？

成熟的中性粒细胞和不成熟的中性粒细胞分别充当什么角色？

Heterogeneity of neutrophils

通常情况下，中性粒细胞只有在骨髓中发育成熟后才会进入外周血。即CXCL12(SDF-1a)/CXCR4水平下降，CXCR2及其配体水平上升

Neutrophil mobilization and clearance in the bone marrow

1. 成熟中性粒细胞（Mature Neutrophils）:
   • 成熟中性粒细胞是已经完成分化过程的细胞，它们具备了执行免疫防御功能的能力。
   • 它们携带一系列预先形成的粘附和趋化受体，以及效应蛋白，能够快速迁移并响应多种微生物和无菌挑战。
   • 成熟中性粒细胞在骨髓中的半衰期非常短，通常不到一天，但最近的研究显示人类中性粒细胞的寿命可能长达5.4天。
2. 不成熟中性粒细胞（Immature Neutrophils）:
   • 不成熟中性粒细胞是处于分化过程中的早期阶段的中性粒细胞，它们在骨髓中存在，并且在某些情况下可以被迅速动员到血液循环中。
   • 这些细胞在骨髓中不表达CXCR2，通常不出现在血液循环中，但在炎症刺激下可以被动员到血液循环并被招募到炎症部位。
   • 不成熟中性粒细胞可能具有不同于成熟中性粒细胞的转录组和表观遗传组特征，这可能导致它们在组织中的不同功能。

Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors

Immature Low-Density Neutrophils Exhibit Metabolic Flexibility that Facilitates Breast Cancer Liver Metastasis

熟与不熟，CD11c 负责

传统上被称为树突状细胞标志物的 CD11c 在中性粒细胞中表达，并调控中性粒细胞的成熟和效应功能。

在缺少 CD11c 的情况下，中性粒细胞在骨髓中的成熟受到影响，同时前中性粒细胞的增殖和凋亡显著增加，效应功能降低。

在脂多糖挑战诱导骨髓中性粒细胞产生的情况下，CD11c 缺乏会使未成熟的中性粒细胞释放到血液循环中，同时前中性粒细胞会显著增殖和凋亡。

与此相反，CD11c 基因敲入小鼠表现出中性粒细胞成熟加速，效应功能增强，这进一步支持了 CD11c 调节中性粒细胞成熟的观点。CD11c 基因敲入小鼠还能增强细菌对中性粒细胞的感染。

尽管目前对于成熟与不成熟中性粒细胞的“好坏”尚未得到一致性结论，但多数研究还是倾向于认为不成熟中性粒细胞更容易被重编程为“坏”表型：

• 在新冠中，不成熟中性粒细胞高表达TOP2A、ATF4和JDP2，这些转录因子通常在未分化的细胞或正在进行核重新编程的细胞中活跃。此外，这些不成熟中性粒细胞还高表达精氨酸酶-1（ARG1）和膜联蛋白A1（ANXA1），这些分子具有免疫抑制功能。
• 在肿瘤中，不成熟的单核细胞和中性粒细胞被笼统地称为髓源性抑制细胞（MDSCs）。

……

临床上，是否可以根据成熟与不成熟中性粒细胞的marker进行流式细胞检测，跟踪患者预后？

另外，是不是可以根据成熟与不成熟中性粒细胞的marker对肿瘤组织进行免疫细胞的浸润分析，进行一些挖掘？