硬纤维瘤是一种罕见的良性(非癌性)肿瘤,发生于人体内的结缔组织(Connective tissue)中。成纤维细胞(fibroblast cells)构成结缔组织。结缔组织支持和连接着骨骼、韧带和肌肉,并有助于稳定器官位置。硬纤维瘤也被称为侵袭性纤维瘤病(aggressive fibromatosis)或韧带样型纤维瘤病(desmoid-type fibromatosis)。硬纤维瘤非常罕见,约占所有肿瘤的0.03%,占所有软组织肿瘤的不到3%。在一般人群中,硬纤维瘤的估计发病率为每年每百万人口2-4例。
由于结缔组织遍布全身,硬纤维瘤可以发生在身体的任何部位。硬纤维瘤通常出现在腹部,以及肩部、上臂和大腿。硬纤维瘤是局部侵袭性肿瘤,不会像癌症那样扩散到身体的其他部位,但它们可以侵入附近的组织,压迫组织、神经或附近的器官,并且常常非常疼痛。硬纤维瘤的生长速度可能缓慢也可能很快速,其很难通过手术完全切除,会经常复发。硬纤维瘤最常见于15至60岁之间的人群,更常见在女性中。
其可分为3类:
FAP:familial adenomatous polyposis; APC:adenomatosis polyposis coli.
别名: PF 3084014 hydrobromide, 1962925-29-6, Nirogacestat, DB12005
获批时间:2023年11月
Ogsiveo 是首个获得FDA批准的γ-分泌酶抑制剂。这类药物最初因其能够阻止阿尔茨海默病中淀粉样β蛋白的积聚而备受关注,但因其对Notch信号通路产生的不良影响而中止了研发。然而,鉴于Notch在癌症中的作用,硬纤维瘤的典型特征是Notch信号通路的异常激活。。Ogsiveo的原创公司Pfizer以及后来的National Cancer Institute,在Notch1过表达的硬纤维瘤患者中进行了这种小分子药物的早期临床试验。随后,在患者倡导组织“ the Desmoid Tumor Research Foundation”的支持下,由Pfizer于2017年分拆出的专注于罕见疾病的SpringWorks公司接手了临床试验。通过抑制γ-分泌酶介导的Notch受体切割和阻断Notch信号通路,Ogsiveo可以抑制肿瘤增殖。Ogsiveo已被授予突破性疗法、快速通道和孤儿药资格, 用于治疗硬纤维瘤。
Notch信号通路在进化上高度保守,在细胞发育和分化中发挥着重要作用。Notch通路包括4个受体(Notch1-4)和至少5个配体(Jagged1 [JAG1]、JAG2、delta-like 1 [DLL1]、DLL3和DLL4)。Notch跨膜受体糖蛋白作为膜结合的转录因子,调节关键的细胞功能,包括分化、细胞命运决定、增殖、自我更新和存活。
Notch受体包含三个域:细胞外域(NECD)、跨膜域(NTMD)和细胞内域(NICD)。
未成熟的Notch受体在高尔基体中加工处理,其中一种furin-like蛋白酶将其切割以形成成熟的Notch受体,该受体由大的细胞外域与较小的跨膜域和细胞内域(NICD)相连。Notch的特异性配体Jagged-1/2或Delta样配体-1/3/4与细胞外域结合,并通过解聚素和金属蛋白酶家族(ADAM 10/17)和γ-分泌酶(γ-secretase)的成员对Notch蛋白进行连续切割,释放NICD,然后NICD转移到细胞核。在细胞核内,NICD与其他共激活剂和相关蛋白形成转录复合物,以刺激Notch靶基因的表达,包括Hairy Enhancer of Split(HES)和HES相关蛋白(HEY)。
Notch信号通路的失调与血液恶性肿瘤有关,包括淋巴样白血病,以及乳腺、卵巢、肺、胰腺、结肠、头颈、子宫颈和肾脏的实体瘤。
γ-分泌酶是一种位于膜上的蛋白酶复合物,由名为presenilin(PSEN1或PSEN2)的催化亚基和 其余三个亚基:nicastrin(NCT)、anterior pharynx defective-1(APH1A和APH1B)和presenilin enhancer 2(PEN-2)组成。抑制γ-分泌酶的蛋白水解活性可阻止NICD的释放及其向细胞核的转运,导致包括HES家族在内的多个Notch靶基因的表达降低。
目前有一些γ-secretase和药物的结构已经被解析,但是Ogsiveo暂时没有发现。
γ-secretase上有两个比较重要的位点:
根据抑制机制的不同,γ-secretase inhibitors(GSIs)分为过渡态类似物( transition state analog ,TSA)和非TSA。Semagacestat和Avagacestat都是非竞争性抑制剂(非TSA),小分子[L685,458]是竞争性抑制剂(TSA)。[L685,458]直接与PS1的活性位点结合。
与GSI不同,γ-分泌酶调节剂(γ-secretase modulators , GSM)在与γ-分泌酶活性位点不同的变构位点被识别。因此,特定的GSI可以与GSM协同作用,以实现底物选择性抑制(例:小分子E2012)。
PF-03084014(Ogsiveo)为 选择性,可逆的,非竞争性抑制剂,其应结合于活性位点。
而Avagacestat和Semagacestat虽然同属非竞争类抑制剂,但是其结合模式不同。Avagacestat主要与PS1周围的疏水残基相互作用,仅与Gly382的酰胺基团形成一个氢键。Avagacestat的三氟戊酰胺基团被PS1的Val261、Leu268和Val272形成的疏水口袋所包裹。Semagacestat通过四个氢键锚定在结合口袋中。
在临床实验中,对142名不适合手术的成人性硬纤维瘤患者进行了Ogsiveo的有效性评估。患者被随机分配,每日两次口服150毫克Ogsiveo或安慰剂,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效指标是无进展生存期(progression-free survival ,即患者接受治疗开始后存活且癌症未增长或扩散的时间)。客观缓解率(Objective response rate,衡量肿瘤缩小的指标)是另一个疗效指标。
这项关键性临床试验表明,与安慰剂相比,Ogsiveo在无进展生存期方面表现出了显著改善,Ogsiveo使疾病进展减少了71%,并在41%的接受治疗的患者中产生了反应。此外,两组之间客观缓解率也存在统计学差异,Ogsiveo组的缓解率为41%,而安慰剂组为8%。实验也得到了患者的疼痛评估,评估结果倾向于Ogsiveo组。
试验中至少有15%的患者出现最常见的副作用包括腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲劳、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。由于观察到几种副作用,因此该药物携带了一些关于腹泻、卵巢毒性、肝毒性、非黑色素瘤皮肤癌、电解质异常以及胚胎和胎儿毒性的警告。