Neuron：如果这是很多人帕金森病的开始，我们可能能够在它进入大脑之前识别谁患有这种疾病，并希望能够阻止它

帕金森病是一种脑部疾病。帕金森病的明显症状包括无法控制的震颤、动作减慢和脚步像黏在地上一样，这些症状都源自于大脑中控制运动的区域中神经元的丧失。

但许多研究人员认为，这种神经退行性疾病可能在大脑之外的地方开始发展，即在肠道，并且可能比首次出现神经学症状的时间要早很多年。

哥伦比亚大学研究人员David Sulzer博士、Dritan Agalliu博士以及他们的两名研究生的最新发现增加了支持这一假设的证据，并表明触发帕金森病最初的肠道变化的可能是错误的免疫攻击。

Sulzer表示：“如果这是很多人帕金森病的开始，我们可能能够在它进入大脑之前识别谁患有这种疾病，并希望能够阻止它。”这项新发现于2023年8月18日发表在《Neuron》(IF2022=16.2)杂志。

自身免疫与肠道

帕金森病的源于肠道的理论最早是在20年前提出的，Sulzer在进行自己的研究后逐渐对自身免疫反应在帕金森病中的作用产生兴趣。

在帕金森病中，一种名为α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的蛋白质发生错误折叠，积聚在神经元内，并逐渐毒害细胞。Sulzer与La Jolla免疫学研究所的免疫学家的合作研究表明，小部分错误折叠的α-突触核蛋白也可以出现在神经元的外部，这使得这些神经元易受免疫系统的攻击。免疫攻击可能对神经元造成比内部α突触核蛋白的沉积更严重的损伤。

Sulzer表示：“帕金森病患者的血液中通常含有被激活的攻击神经元的免疫细胞，但目前尚不清楚这些免疫细胞在何时何地被激活。”

肠道是一个有趣的可能性，因为它包含相同的神经元，并且大多数帕金森病患者在脑部症状出现和疾病被诊断之前的前几年就会经历便秘。为了验证这一假设，Sulzer与Agalliu合作，Agalliu是一位在另一种具有自身免疫特征的神经系统疾病（多发性硬化症）的小鼠模型方面具有专长的神经免疫学家。

α-syn特异性T细胞在PD发病机制中的作用。α- syn特异性T细胞已在PD患者HLA-DRB1∗15:01等位基因携带者中被鉴定出来

α突触核蛋白的免疫反应导致肠道症状

为了鉴定α-突触核蛋白的免疫反应是否能够引发帕金森病，以及发生在何处，由Agalliu和Sulzer指导的研究生Francesca Garretti和Connor Monahan首先创造了一种能够在细胞表面显示错误折叠的α-突触核蛋白的小鼠（普通小鼠没有这种能力）。然后，他们给小鼠注射α-突触核蛋白，并监测了大脑和肠道中发生的情况。

研究人员没有在大脑中看到任何类似帕金森病的迹象，但他们发现，对肠道神经元的免疫攻击会导致便秘和其他类似大多数帕金森病患者在被诊断出病情之前多年出现的肠道症状。

Sulzer表示：“这表明自身免疫反应可能导致类似帕金森病早期阶段的症状，这是帕金森病在某种程度上是一种自身免疫疾病的有力支持。”

这些发现还提出了一个可能性，即在肠道中早期检测并干预免疫反应可能防止对大脑神经元的后续攻击，并停止帕金森病的发展。

正在寻找帕金森病的小鼠模型

然而，目前尚不清楚免疫系统在帕金森病大脑中发挥多大的作用。如果研究人员找出为什么他们的小鼠大脑没有出现任何帕金森病的迹象，那么对这个问题的答案可能会更加清晰。

该团队假设他们小鼠模型中的免疫细胞可能无法到达大脑，因为这些动物还年轻，年龄尚未削弱血脑屏障足够让免疫细胞通过。打开血脑屏障或加速衰老过程可能导致出现肠道和脑部症状的小鼠。

Sulzer表示：“我们的最终目标是在小鼠中开发出能够重现人类疾病进程的帕金森病模型，而目前这种模型并不存在。这对于回答我们无法在人类身上探索的疾病问题以及最终开发更好的治疗方法至关重要。”

肠道症状是前驱性帕金森病 （PD） 的标志，在运动症状和诊断出现前几十年出现。PD患者拥有可识别特定α-突触核蛋白（α-syn）衍生表位的循环T细胞。α-syn32-46表位可强力结合HLA-DRB1∗15:01 等位基因，该基因与自身免疫性疾病有关。我们的研究表明，在表达人HLA-DRB1∗15:01的小鼠模型中，接种α-syn32-46引发肠道炎症，导致肠道神经元丢失、肠道多巴胺能神经元受损、便秘和体重减轻。α-Syn32-46免疫接种会激活肠道中的先天性和适应性免疫基因特征，并诱导CD4 T+H1/TH17（在炎症期间粘膜屏障中发现类似组织驻留记忆(TRM)细胞）的转录组。缺失CD4细胞，但不是CD8，T细胞可在一定程度上挽救肠道神经变性。因此，α-syn++32-46和 HLA-DRB1∗15:01的相互作用对于人源化小鼠肠道炎症和 CD4 T 细胞介导的肠道神经元丢失至关重要，提示可能是前驱性帕金森病的分子机制。

阅读原文内容：

https://www.sciencedaily.com/releases/2023/08/230822151748.htm

查看原文信息：

http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2023.07.015