【Cell】肿瘤化疗药物一览

在20世纪中叶之前，对癌症的治疗主要基于手术或烧灼消除非侵入性肿瘤损伤，而对于晚期或转移性疾病患者没有有效的治疗手段。直到二战后，才首次开发出具有抗癌作用的有效成分，并应用于有效治疗肿瘤。自40年代后期以来，已有不同类别的化疗药物单独使用、与其他药物联合使用或与传统手术或放射治疗结合使用。尽管开发出新型有效治疗肿瘤策略，包括靶向治疗和免疫治疗，但化疗仍然在单独或与其他方案结合的情况下发挥重要作用，以抗击癌症。目前，美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)已批准多种抗肿瘤剂，能够通过直接或间接机制抑制肿瘤进展。这些药物按其作用机制分为烷基化剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、顶体异构酶抑制剂和抗肿瘤抗生素以及其他具有未知或杂乱抗癌活性的药物。总的来说，化疗药物可以阻止肿瘤的生长，阻止核苷酸的生成，抑制与DNA维持、复制和转录有关的关键酶，或阻断癌细胞复制所必需的蛋白质和细胞结构。根据最国际公认的治疗肿瘤指南，化疗药物可以单独或与其他抗癌策略联合使用，作为治愈、诱导、巩固或维持治疗的第一、第二或第三线治疗。值得注意的是，化疗的给药伴随着广泛的不良反应，主要表现为胃肠道紊乱(恶心、呕吐、腹泻或便秘)、骨髓抑制、虚弱、脱发、口腔炎、心脏问题、辅助性肿瘤等，从而降低患者对治疗的依从性；因此，经常需要给予排毒或支持剂，包括维生素、益生菌和适当营养，以减轻化疗的不良影响。尽管正确的选择仍然存在争议，而且这一课题在临床和研究领域往往被忽视，但本快照旨在对目前广泛应用于肿瘤治疗的关键化疗药物进行概述。

烷化剂‍‍

烷化剂是第一类抗肿瘤药物被发现，彻底改变了肿瘤治疗。这一类药物包括几种有效成分，分别被分类为氮芥、铂化合物、亚硝基脲、三唑类和甲基化剂。其他较少使用的药物有烷基磺酸盐、乙烯亚胺和甲基甲脒。所有这些药物都可以烷基化核酸和蛋白质，导致形成在DNA复制过程中导致出现多次DNA断裂的内部和外部交叉链接。单链或双链DNA断裂反过来又与细胞周期停滞和细胞死亡有关。这些药物有不同的给药方式，可用于治疗血液系统和固体肿瘤，包括穿越血脑屏障的脑肿瘤。

抗代谢药

抗代谢药是一类药物，它们的作用机制是通过干扰DNA和RNA的合成。这一类包括：嘌呤和嘧啶受体拮抗剂，它们被植入新生的DNA和RNA结构中，从而终止进一步的链伸长，或者能够干扰参与氮基碱基生成的酶；叶酸拮抗剂，它们负责抑制核糖核酸和去氧核糖核酸的合成；以及DNA聚合酶和核糖核酸还原酶抑制剂，它们可以阻断不同的酶，并结合DNA诱导交联和链终止。除了这些抗代谢药类别，还有DNA甲基转移酶抑制剂和其他具有非特异性作用机制的药物。这些药物可以通过静脉或口服给药，用于治疗几乎所有的肿瘤，特别是血液肿瘤。

有丝分裂抑制剂

有丝分裂抑制剂是植物衍生物，能够通过阻止微管形成来诱导细胞周期停滞。这一类别包括长春花碱和卡那霉素；前者可以结合微管的组分，抑制它们的组装，而后者则通过结合同一成分来阻止微管的解体。目前，通过静脉注射，可以使用天然和半合成药物治疗包括乳腺、肺、卵巢和前列腺癌以及白血病和淋巴瘤在内的几种实体肿瘤。

抗肿瘤抗生素

细胞毒性抗生素包括两种不同类别的药物，安非他昔芬和非安非他昔芬药物。这些药物的给药途径是静脉注射，用于治疗固体肿瘤和血液肿瘤。安非他昔芬的主要作用机制是形成共价键与核酸和Topoisomerase-II（TOP2），从而干扰DNA复制。相比之下，非安非他昔芬具有不同的作用；虽然一些药物（如Dactinomycin和Mitoxantrone）直接干扰拓扑异构酶，但其他药物（如Bleomycin）可诱导DNA断裂或DNA交联（如Mitomycin）。这些活性阻碍了DNA的正确复制。

拓扑异构酶抑制剂

这一类药物包含来自植物的干扰拓扑异构酶-I（TOP1）和干扰拓扑异构酶-II（TOP2）抑制剂。在第一组中，Irinotecan和Topotecan结合TOP1以阻止DNA解开，从而抑制DNA复制。同样，Etoposide和Mitoxantrone通过结合TOP2来阻止DNA复制。此外，Topoisomerases的抑制还会诱导DNA的单链和双链断裂，从而阻止细胞周期的进行。这些药物可以通过静脉注射或口服用于治疗不同的实体肿瘤和霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。

文章来源:https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.038