Nature子刊：人类认知控制的闭环增强和神经解码

1. 摘要

在抑郁、焦虑、成瘾和其他精神障碍中，普遍存在认知控制缺陷的能力——即抑制默认的有效反应以支持更具适应性的选择。在这里，我们报告了概念验证证据，在接受颅内癫痫监测的患者中，闭环直接刺激内囊或纹状体，特别是背侧部位，增强了患者在冲突任务中的认知控制。我们还表明，闭环刺激在认知控制产生失误的检测比开环刺激更大的行为变化，和单任务性能试验可以直接解码来自神经特性兼容现有的闭环大脑植入的少量电极活动。认知控制的闭环增强可能纠正潜在的认知缺陷，并帮助严重精神障碍的治疗。

2. 引言

精神障碍是医疗经济负担的一个主要来源。目前的治疗并不是针对这些疾病的原因：分布式脑回路的功能障碍。脑电刺激可以有效地调节这些回路，但针对精神障碍的临床神经刺激试验的结果好坏参半，原因有二。首先，在空间上定位一个电路可能还不够。症状相关的活动只是偶尔出现，有效的治疗可能需要时间特异性：一个封闭的反馈回路，检测病理活动并干预恢复更有效的功能。第二，精神疾病是异质性的。像“抑郁症”这样的标签很可能描述了几种不同的大脑疾病。与试图检测或治疗不明确的症状，如情绪相比，可能更有效的是针对客观的、严格可测量的结构，每个结构都代表了认知或情绪处理的不同组成部分。在这种维度方法中，多种认知结构的同时损伤作为产生疾病临床表现的“成分”。维度方法的一个优点是，可以客观地衡量个体结构，例如，通过在标准化任务上的表现。这种表现可能更容易被简化为特定的大脑回路和刺激目标。

在目标改变时灵活地改变策略或反应风格的能力。首先，认知控制缺陷在精神障碍中很常见，包括抑郁症、成瘾症、精神分裂症和强迫症。它们与情绪和焦虑障碍尤其相关，在这些障碍中，患者往往无法脱离习惯性的、由痛苦驱动的行为。第二，使用认知冲突任务，控制的关键方面很容易测量。在这些任务中，较慢的反应时间意味着难以施加控制来克服反应冲突，以至于在这些任务中的表现是最常用的临床和实验室认知对照指标。第三，控制和冲突都有一个可能的电路衬板。面对竞争选择时的行动选择与前额叶皮层（PFC）的多个亚区域和纹状体中的对应区域之间的相互作用有关。它们同样有一个生理标记：许多不同的冲突任务唤起了强大的电生理特征，即PFC中的theta（4-8Hz）振荡和额叶和皮层下结构之间的低频同步。第四，该电路基底非常适合通过大脑刺激来进行操作。PFC、纹状体和基底神经节由白质束紧密相连，白质束主要在内囊。这些束遵循相对刻板的轨迹，这意味着在特定的荚膜部位的刺激可能会在个体之间产生类似的回路。在这一点上，对内囊和丘脑底核的深部脑刺激（DBS），以及对外侧PFC的经颅电流刺激，都能提高认知控制任务的表现。换句话说，如果这些不同的发现可以被整合起来，那么直接补救认知控制缺陷就存在科学基础。

有三个障碍阻碍了这种整合。首先，目前还没有实时量化认知控制表现的技术。冲突任务的响应时间，即标准度量，也受到随机噪声的影响，并经常受到后续任务试验之间冲突水平的变化。其次，没有可靠的方法可以快速改变这种表现，也就是说，回应和消除短暂的失误。第三，虽然有已知的认知控制的生理特征随着时间的推移，在控制中没有这样的瞬间波动的信号。在这里，我们展示了克服这些障碍的方法，通过对接受癫痫立体定向电极监测的参与者的概念验证（图1a）。我们开发了一种在单次试验水平上量化冲突任务表现的方法，同时回归出可能存在的影响因素来源。这种方法基于状态空间或潜在变量形式，推广了在其他神经接口应用中成功的卡尔曼滤波方法。我们发现，短暂的内囊刺激可以迅速增强认知控制。这种增强在原始任务表现、我们的潜在变量和PFC theta振荡中都是可见的。然后，我们将这些发现整合到一个闭环控制器中，该控制器因认知控制失误而受到刺激。闭环刺激比相应的开环范式产生更大的性能变化。最后，我们证明了在单次试验的规模下，任务表现可以完全从大脑活动中解码出来。总之，这些发现为治疗认知控制缺陷的闭环系统提供了概念的证明。

图1. 实验范例。a，认知冲突/控制处理的概述和当前的研究。冲突需要高控制，它会引起PFC theta振荡，并减缓决策（响应）时间。橙色的盒子突出了这篇论文的工作。我们开发了间歇性刺激方法，以改善这些生理和行为相关的控制。我们还开发了一个状态空间模型和神经解码器来实时跟踪这些量。然后，我们在状态空间行为跟踪的基础上，合并这些数据来闭环增强认知控制。b，MSIT的示意图，其中参与者必须在50%的试验中抑制有效反应。c，典型的深度电极（左）和刺激目标（右）蒙太奇示意图；c（左）中的尾状核和伏隔核分别为橙色和黄色。d，实验阶段中的试验结构。在一个未受刺激的实验阶段（上），试验块被短暂的休息时间分开。在开环刺激实验中（底部），一些MSIT试验块完全没有刺激（NS1），而另一些试验块只在随机选择的50%的试验中进行刺激。在这些区块中进行的非刺激试验被指定为NS2。虚线表示SEEG电极的运动轨迹。ECOG、皮层电描记术。

3. 结果

3.1 通过内囊刺激进行认知控制和能量增强

被试在进行侵入性多电极监测的同时，执行了一个认知控制任务（多源干扰任务（MSIT），图1b）。在任务执行过程中，我们在参与者之间相似的位置对内囊进行电刺激（图1c）。我们从21名参与者中收集了176个区块的8790个试验——12个没有脑刺激，5个有非刺激和开环刺激，1个只有开环刺激，3个没有刺激和闭环刺激。删除不正确的回答和无回答排除了345个试验（占总数的3.92%；8445个试验保留在分析中）。在开环实验中，随机50%的试验接受了短暂的、与任务相关的刺激（图1d）。

MSIT参与认知控制：参与者在高冲突试验中速度慢216 ms（N=21，P<0.001，t=33.62，模型系数的Wald检验；图2a）。冲突增加了后扣带皮层（P<0.02，t=3.24）和背外侧前额叶皮层（P<0.001，t=4.31）中与任务相关的theta能力（图2b）。囊膜刺激增强了认知控制及其控制。层生理相关，背侧部位显示更强的影响。右背侧（P<0.001，t=−4.28）、左背侧（P<0.01，t=−2.65）和右腹侧（P<0.05，t=−2.64）荚膜刺激均显著减少了反应时间（RT，图2c），但不影响准确性。背侧刺激下的RTs比两侧腹侧刺激下的速度更快，其中右侧背侧刺激总体上最有效。这些发现反映了包膜地形图，其中更多的背侧部位富含来自背侧PFC的纤维，而这反过来又与冲突任务中的认知控制有关。与地形图一致，背囊部位的刺激表现主要传播到前扣带皮层和背外侧PFC（dlPFC）。RT改善不能通过实践或均值回归平均值来解释；最终非刺激（NS1）的RT显著高于初始块。

图2. 冲突和开环荚膜刺激对认知控制的影响。a，21名参与者的低冲突和高冲突非刺激试验（NS1）中的RTs显示出显著差异（P< 0.001 = 7.84×10−124，在21名参与者的单次试验水平上计算）。数据点显示了个体参与者的每种条件的平均值。b，在额叶区进行低冲突和高冲突的NS1试验中的theta功率。功率表示为相对于试验前背景的对数比。在早期的研究中，冲突减缓了dlPFC（P< 0.001）和PCC（P= 0.006）中显著升高的theta，在单个试验水平上计算的P值。数据点显示了个体参与者的每种条件的平均值。c，MSIT期间开环刺激时的RT。在a-c中，这些点代表个体参与者，条形图表示中位数（红线或黑色虚线），条形图的最大值/最小值分别对应第75和第25百分位数；误差条显示s.e.m.刺激提高了任务表现，这反映在L背侧（P= 0.015）、R腹侧（P= 0.031）和R背侧（P< 0.001）包膜刺激显著降低了RTs。颜色对应于图1c中的刺激部位，并对非刺激条件进行了推理测试。d，来自两个参与者（P9和P12）的PFC通道的功率痕迹的例子，通过右腹侧（上）和右背侧（下）被膜刺激。NS1和NS2试验如图1d所示。刺激来自090.6s（灰色窗口），尽管请注意，曲线只显示了来自非刺激试验的数据。e，与NS2试验（所有其他条件）相比，NS1试验（无）中PFC通道的任务诱发theta功率（对数比与试验前基线）。L背侧和R腹侧囊刺激显著增加了theta功率（P=0.043，P<0.001），如早期报道。每种刺激类型的被试数量(n)在X轴上指定。在所有面板中，使用FDR进行多次P比较校正后，报告P值（**P<0.01，***P< 0.001）。dlPFC、背外侧PFC、dmPFC、背内侧PFC、vlPFC、腹外侧PFC、dACC、背侧前扣带皮层；PCC、后扣带皮层。

没有证据表明刺激和冲突水平之间存在交互作用（Akaike的信息标准（AIC）：没有交互作用项的模型的−449.27与有交互作用的−445.72）。为了评估刺激对theta的影响，我们分析了受刺激块内交错的无伪影试验（NS2，图1d），并将这些试验与无刺激块（NS1）进行了比较。与NS1试验相比，左背侧和右腹侧囊刺激显著增加了NS2的theta功率（L背侧：P=0.0428，R腹侧：P=0.0006，错误发现率（FDR）校正；图2d、e)。右侧背侧囊膜刺激也增加了theta，但没有达到显著性（P=0.1733，fdr校正）。Theta的增加存在于许多PFC通道中，并且是特定于行为有效的刺激的。Theta的增加也不能解释为对均值或实践效应的回归，因为在没有刺激的情况下，Theta的功率在实验过程中减弱。

3.2 基于状态空间模型的闭环刺激有效地增强了认知控制

接下来，我们试图在试验水平上量化任务表现和荚膜刺激效应。我们通过一个状态空间潜变量模型实现了这一点（图3a，b）。该模型假设每个试验的RT可以被建模为所有试验类型的基线或预期RT（xbase）、高冲突试验的特定减速（xconflict）和对数高斯噪声过程的组合。这种配方允许快速跟踪刺激引起的变化。我们验证了双过程模型捕获了RT数据中的大部分方差，并在所有参与者中收敛，并且响应的准确性没有携带额外的信息。对背囊的刺激改善了整体表现（xbase，图3c），并减少了冲突效应（图3d）。右背囊刺激的效果最大。腹侧刺激显著减少了x冲突，但没有减少xbase。观察到的差异不能用块间携带或其他持续效应来解释，一旦刺激停止，xbase迅速增加。

图3.内囊刺激对认知控制的影响。a，建模框架的示意图，其中行为和神经生理学通过一个低维的潜在状态空间联系在一起。这里我们关注于从行为推断潜在状态（蓝框）。b，参与者的原始行为（RT）及其分解为xbase和xconflict的例子。c，开环、随机交错刺激对xbase（预期RT）的影响。只有背侧刺激显著改善了这一任务成分（P= 0.026）。d，相同刺激对xconflict的影响（高冲突试验）。所有内囊部位的刺激改变了认知控制的这一方面（R腹侧：P= 0.02，休息：P< 0.001）。每种刺激类型的受试者数量(n)在X轴上指定。在c和d中，在使用FDR进行多次比较校正后，报告了P值（*P< 0.05，**P< 0.001）。由于高度自相关的状态变量，统计推断是通过非参数排列进行的（见方法）。数据点代表个体参与者，条形图表示中位数（虚线），条形图表示最大值/最小值分别对应第75和第25百分位数；误差条显示s.e.m.

我们在另外三名参与者中应用了闭环控制下的内囊刺激。我们实时估计了xbase，并在控制失效期间触发了刺激，即当xbase增加到超过实验人员确定的阈值时（图4a）。正如预测的那样，对xbase的条件反射刺激特异性地改善了该变量（图4b），而没有增强xconflict（图4c）。闭环刺激比开环刺激更有效。刺激右腹侧囊，在开环试验中没有显著影响（图3c)，现在显著降低了xbase（P<0.01，置换检验；图4b）。在两个背侧刺激部位，闭环刺激比开环刺激显著降低xbase（P<0.001，置换试验；图4b）。同样没有准确性影响。右背囊刺激的原始RT数据显示闭环刺激效果(P<0.001，置换检验）。这种影响不能用回归到平均值来解释。闭环算法比开环算法更容易受到刺激（每个组22-29次刺激试验），但这一点并不能解释行为效应的增加。在施加能量的性能增益方面，闭环刺激也比开环刺激更有效。它在每次刺激的右腹侧和背侧囊中产生了更大的xbase变化（图4d），尽管这没有达到预先确定的显著性阈值（R腹侧：P=0.207，R背侧：P=0.293）。

图4. 闭环内囊刺激可有效增强认知控制能力。a，闭环范式的示意图。简单地说，参与者用100个+电极记录LFP（左上）在台式电脑上进行了MSIT（右上）。一个基于MATLAB（右下角）的实时状态估计器计算了每次试验后的xbase和xconflict。这个估计器包括一个基于阈值的控制器，如果状态高于一个预先确定的阈值，则在下一次试验中触发来自神经刺激器（左下角）的刺激。实时状态估计数显示在一个基于MATLAB的GUI上。b，开环刺激（实心条）与闭环刺激（虚线条）对xbase的影响。在内囊的背侧位置，闭环刺激在减少xbase方面更有效（提高任务表现，***P< 0.001）。c，开环刺激与闭环刺激对xconflict的影响。以xbase为条件的刺激并没有减少xconflict，事实上，它在多个部位显著增加了xconflict（***P< 0.001）。d，比较xbase（Δxbase）（0表示NS1没有变化）除以刺激试验次数（Nstim）。负值表示由block水平上的特定刺激引起的xbase的减少（期望）。b和c中的状态值被归一化，因此在两个实验中，非刺激block的每个参与者的平均状态值为1，允许在参与者之间进行比较。显著性是通过置换检验来确定的，给定了高度自相关的数据。P值（相对于无刺激：*P< 0.05，**P< 0.01，***P<0.001，P<0.001；与开环刺激：++P< 0.001）。每个实验的被试数量(n)在X轴上指定为开环和闭环参与者。数据点代表个体参与者，条形图表示中位数（虚线），条形图表示最大值/最小值分别对应第75和第25百分位数。

一些参与者报告说，提高客观任务的表现也提高了他们的主观幸福感。虽然参与者不能直接识别刺激是何时开启或关闭的，但他们可以感知到他们什么时候表现更流畅。两名之前报告有努力自我控制困难的参与者注意到他们通常的焦虑有所缓解。在任何刺激实验中，没有参与者报告负面情绪影响。

3.3 对闭环控制的认知状态的神经解码

为了证明认知控制失误可以在一个受控的、结构化的任务设置之外得到纠正，我们开发了解码器来从局部场电位（LFP）中读出认知控制。对于每个参与者，我们估计了一个编码模型（图5a），将认知状态映射到LFP功率。状态变量与神经特征呈线性相关，其水平超过了概率。从LFP解码的认知状态和从行为估计的认知状态的置信区间在很大程度上存在重叠（图5b；xbase：84.02±15.8%重叠，xconflict：83.17±16.3%重叠）。解码在每个参与者中使用了相对较少的功率特征（图5c；11.75±6.63特征为xbase，11.27±6.74特征为xconflict）。解码加权的大脑区域通常涉及到认知控制。xbase主要编码在dlPFC（8-30、130-200Hz）、vlPFC（15-30、65-110Hz）和颞叶皮层（多条带）。xcattle在dlPFC（大多数波段）、vlPFC（8-55Hz）、颞叶皮层（宽带）和杏仁核（8-55Hz）中的编码类似。

在间歇性脑刺激期间（xbase：83.15±9.04%，x 84.43±9.6%：重叠行为估计的置信区间）。刺激并没有有意义地改变解码所需的特征的数量（xbase：11.11±4.73与11.75±6.63特征；xconflict：12.55±4.24与11.27±6.74特征；所有P>0.5，独立样本t检验）。然而，它减少了编码xbase或xconflict的皮质区域的数量（图5d）。这个编码可能转移到背侧纹状体（尾状体），显示增加编码跨频带，虽然这没有达到我们预先指定的意义阈值（xbase：t=−0.3980 P=0.6908，xconflict：t=5.3947，P<0.001，配对t检验编码器模型系数在NS1和NS2试验在参与者）。

图5. 认知状态的神经解码。a，编码解码框架示意图，使用与图3（公式2）相同的状态变量。在这里，我们确定了神经特征（LFP功率）和潜在的认知状态（蓝框）之间的线性依赖关系。b，从被试P18、P15和P12的行为和神经解码中估计的基线（左）和冲突（右）状态的例子。图底部的彩色条形图表示用于训练、特征修剪（验证）和测试的数据段。在整个任务运行过程中，有很强的一致性，包括未用于训练解码模型的数据。在未受刺激（上）和受刺激（下）实验中，解码质量是相似的。c，使用特征下降分析确定的最优神经特征集（左）。细线代表个体参与者（n= 21），粗线代表平均值。开环表示使在保留的验证集上每个参与者的xbase的均方根误差（RMSE）最小的特征的数量。这个特征的数量在xbase和xconflict之间，或刺激和未刺激块之间没有差异（右）。数据点代表个体参与者，条形图表示中位数（虚线），条形图表示最大值/最小值分别对应第75和第25百分位数，在非刺激（左，NS1）和间歇性荚膜刺激（右，NS1+NS2）阻滞期间，在不同的脑区和频带编码xbase（上）和xconflict（下）的参与者数量。囊膜刺激将编码从皮层区域转移到皮层下，特别是尾状核。

4. 讨论

认知控制在许多精神障碍中受损。我们通过间歇的闭环刺激，增强了人类认知控制的一个方面，即认知冲突任务的表现。这些影响在明显的数据（原始反应时间）和衍生变量中都可以检测到。这种简短的干预在一小部分报告了相关的现有障碍的患者中产生了积极的情感影响。这可能表明认知控制作为精神治疗目标的未来效用，独立于患者的诊断标签。在这一点上，我们之前已经证明了在认知控制的类似方面的改善可能是临床脑深部刺激的一种作用机制。此外，我们还可以分离和改变认知控制的组成部分。我们在没有驱动冲突反应（高冲突试验的特定减速和预期RT）的情况下，提高了基线性能（所有试验类型的预期RT）。这表明，这两个过程可以单独针对，例如，如果在一个假设的未来患者中只有一个受损。这两种状态都可以用每个参与者的11个LFP光谱特征来解码，平均来自6个大脑区域。现有的人类水平植入物可能能够实现这些或类似的解码器。

我们的研究结果与过去的认知控制研究相一致，也有所不同。在解剖学上，我们发现了最大的影响对背囊的刺激。囊的这一部分包含皮质模糊轴突，主要起源于外侧和背内侧PFC和扣带皮层。我们观察到，在行为有效的刺激期间，侧向PFC尤其表现出theta功率增强。这符合那些PFC区域在认知控制中可能发挥的中心作用。我们通过刺激我们可以通过逆行激活调节相关PFC亚区域的区域获得了最大的效果。我们的生理学结果支持逆行模型有效刺激增加了PFC theta功率，这是最常见的控制相关报道。然而，令人惊讶的是，当考虑到全部的LFP活动范围时，我们的解码器并没有强烈地选择LFP波段特征。这可能是因为之前将认知控制与theta联系起来的研究使用了脑电图（EEG），并在试验平均的基础上进行了分析。跨试验的平均theta效应虽然稳健，但可能与试验对试验的表现无关。此外，来自几毫米组织的LFP信号可能与脑电图没有很好的相关性，脑电图记录了来自更广泛的皮层的同步信号。此外，状态变量被强烈地编码在典型的PFC-扣带认知控制网络之外，特别是在颞叶。海马体和杏仁核在人类类似焦虑的行为中很重要，并整合了来自多个前额叶区域的信号。这些结构可能在认知控制中发挥着比人们所认识到的更大的作用。

大脑皮层到背侧纹状体或尾状体。这与皮质-纹状体功能模型一致，该模型认为背内侧纹状体，包括尾状体，是提供灵活性和探索的环结构回路的一部分。这种编码也可以解释为什么背囊刺激在行为上更有效，因为刺激场可能重叠尾状纤维和背侧PFC传入纤维。目前还不清楚为什么刺激略微降低了控制相关变量的整体编码，但却提高了任务表现。一种可能性是认知控制和焦虑之间的假设联系。人类通常可能会施加比我们需要的更多的认知控制，也就是说，夸大风险。我们的性能提高可以解释为“过度”控制的减少。这与两名参与者的报告一致，他们报告说刺激让他们把注意力从焦虑、自我集中的过程中转移开。我们注意到，这也是一种非常不同于临床报道的内囊或纹状体报告的主观效应，后者通常会导致欣快感。这种积极的情绪变化似乎不太可能推动更快的RTs，因为大多数参与者报告没有主观的情绪改变。

因为参与者有癫痫发作的漏洞，我们被限制在完成临床监测和电极移除之间的单一刺激阶段。我们不能在同一参与者中多次重新测试相同的刺激，也不能尝试各种设置点来确定这种闭环方法的极限。我们仅限于间歇性刺激以减少癫痫发作风险，不能直接将这种间歇性范式与以往研究中的连续DBS相比较。电极沿着个性化的轨迹放置，它们在胶囊内的位置变化很大。在这种情况下，参与者之间的一致性效应可能可以通过个体和物种之间的内囊相对一致的地形结构来解释。仅用于记录的电极也有类似的限制。证明一个一致的，可重复的被试内效应将是将这些结果转化为一种治疗的至关重要的。这项研究和我们早期对精神科DBS患者的研究之间几乎相同的效果表明，这种效果是稳健的。此外，由于尽管有地形图，但已知内囊纤维放置的可变性，我们可能期望在临床场景中产生更大的效果，即我们可以精确地优化每个电极的放置，以达到感兴趣的目标。

我们增强了xbase，这反映了整体的注意力焦点。xconflict对应的是冲突的更直接的影响和执行控制的困难。在临床环境中，任何一种都可能被破坏，我们可能需要同时对两者应用闭环控制。这里，当我们控制xbase时，xconflict显著增加。这两种状态并不是内在的反相关性，因为开环刺激都减少了这两种刺激（对比图3c，d与图4b，c），但仍有待研究表明，xbase可以改变而对其他认知变量没有影响。类似地，我们的双态模型遵循一个特定的理论，其中控制是反应性地分配，以响应决策冲突。还有其他的认知控制测量和分配的理论模型，探索我们的刺激方法如何改变或不改变这些框架中的变量是很重要的。例如，替代框架非常强调参与者施加控制的动机，有时被框架为预期值。我们的结果可以用预期值的增加来解释，而解剖这些问题将需要更复杂的任务。最后，基于最近将连接性指标与认知控制联系起来的研究，解码可能比我们使用的LFP功率特征上表现得更好。目前，连接性很难实时或在治疗设备上估计，尽管方法正在出现。

与此密切相关的是，本研究和我们早期的工作通过MSIT实现了认知控制，这只是测量控制的几个任务之一。这就提出了一个问题，即我们的研究结果是否可以推广到其他认知控制指标。有三个因素表明他们可以做到。首先，这和我们之前的研究在任务和刺激细节上存在显著差异，但行为效应是一致的。其次，MSIT主要是另外两种范例的组合，西蒙和侧翼任务。先前的研究表明，这两种冲突类型的分离显示，它们之间存在一致的神经效应，这表明无论引发冲突的特定刺激如何，都涉及相同的回路。第三，与之密切相关的是，各种各样的认知冲突任务一致地诱发额叶振荡，这意味着跨任务之间的认知控制的共同机制。我们观察并调节了这些振荡，这表明我们所使用的回路通常与认知控制有关，而与我们的特定任务无关。这些都是希望的原因，但要明确证明这种方法适用于最广泛的认知控制定义，将需要跨多个任务、设置和可能的物种进行测试。还有一个悬而未决的问题是，调节这种与任务相关的活动是否可以改善更“现实世界”情境中的认知控制，这将需要作为未来临床研究的一部分进行测试。

将这些发现转化为实际的临床应用将需要克服技术和伦理障碍。从技术上讲，人们对认知控制作为许多精神疾病的交叉症状的概念非常感兴趣，精神病学的思想领袖正在敦促开发直接针对决策或认知功能障碍的治疗方法。另一组研究人员最近报告了对冲动性的闭环控制，它是认知控制的近亲，并已将这种方法推进到临床试验。我们和其他人认为，认知补救是多种现有神经刺激疗法的一种机制，但并没有被认为是这样的。然而，目前还没有完善的认知控制诊断量表或大多数其他认知结构的监测量表。有希望的第一步，但建立临床有效的评估是重要的。同样，理解这些结果是如何在评估认知控制的不同方面的不同任务中发生变化的，这将是既重要和有趣的，例如，一个更明确的额外维度集合转移。鉴于控制依赖于一个分布式的额纹状体网络，该网络可能有多个接入点。更广泛的探索，包括在动物模型中，可以阐明哪些刺激目标在哪些情况下最有用。

在我们的实验中，基于两个参与者报告的主观幸福感，似乎改善的控制可能直接反映在标准的情绪或焦虑量表中，但这将是一个非常嘈杂的指标。认知控制的客观措施对于确保这种技术的首次使用基于强有力的道德基础也很重要。患者对闭环神经技术有着强烈的兴趣，但有广泛的社会关注通过这些技术改变人格或真实的自我。考虑到我们可以改善没有明显认知障碍的患者的任务表现，这些结果也引起了人们对健康人类认知增强尝试的关注。考虑到围绕潜在增强的众多担忧，在严格和有限的研究环境之外使用这种方法之前，应该进行仔细的伦理咨询。

总之，我们开发了实时监测人类认知控制任务表现的方法——失误的检测和这些失误的闭环补救。与传统的大脑深部刺激相比，我们以更少的能量产生了潜在的有用的认知和情感效应。同样的框架也可以应用于其他认知或情绪问题，例如，监测和增强学习或情绪失调。尽管在这些结果可以直接应用于临床之前，仍存在巨大的技术差距，并且需要建立将认知作为主要治疗重点的证据基础，但我们的研究结果可能是干预人类神经精神疾病的高度特异性方法的基础。理论上，随着进一步的发展，这种方法可以解决比现有的神经刺激更广泛的疾病。

5. 方法

5.1 实验设计

21名参与者（年龄19-57岁，平均年龄35岁，女性12/21，右利手15/21）根据美国国立卫生研究院和陆军人类研究保护指南的完全知情同意自愿登记。研究员工的一名成员获得了同意，他不是参与者的主要临床医生。研究程序是在参与者在马萨诸塞州总医院或布里格姆妇女医院接受住院患者颅内癫痫发作定位监测时进行的。电极植入物仅基于临床理由，而不是为研究目的而定制的。知情同意和该研究的所有其他伦理方面均由合作伙伴机构审查委员会批准和监测。参与者被告知，他们参与研究不会以任何方式改变他们的临床治疗，而且他们可以在任何时候退出，而不危及他们的临床护理。这是所有参与者的详尽样本，这些参与者同意进行研究，并在感兴趣的大脑区域有电极。我们没有预先计划的功率计算。一旦研究资金失效，数据收集将在连续4年的期间结束时停止。

基于我们早期的工作，内囊刺激可以增强认知控制（缩短认知控制任务的反应时间）是预先确定的。对行为和电生理数据的分析，包括下面描述的状态空间和神经解码模型，都是同样预先计划好的。图2中描述的分析是为了重复早期的研究，并证明内部胶囊刺激的影响对研究人群和刺激细节的变化是稳健的。参与者是一项更大的精神疾病神经基础多模式研究的一部分。他们在住院前和住院期间完成了多项其他认知任务，并完成了与情绪和认知困难相关的自我报告量表。我们的研究方法是比较研究参与者与规范数据库的策略。所有这些评估方法都是以前在大规模研究中使用过的经过充分验证的评估方法。这些量表与参与者的主观改善体验之间的具体比较并不是预先计划好的，因为我们事先并不知道参与者会报告这些影响。

由于我们没有预先指定的停止规则，所以我们在G*Power 3.1中进行了事后敏感性分析。为了验证我们有足够的动力支持预先设定的假设，即内囊刺激将改善认知控制。

5.2 行为范式-MSIT

参与者进行了MSIT47，同时记录了来自皮层和皮层下大脑结构的行为和LFPs。MSIT是一项认知控制任务，已知它可以在行为和神经水平上诱导统计上强大的受试者水平效应。这些相对较大的效应量通过增加与任务相关的行为和神经特征，放大了我们检测刺激诱导的差异的能力。MSIT试验由0到3之间的3个数字组成，其中2个具有相同的值（图1a）。参与者必须通过按下按钮来识别唯一的号码的身份，而不是它的位置。每个试验都包含两种层次的认知干扰或冲突之一。低冲突或一致性的(C)试验在键盘按钮对应的位置有唯一的数字，侧翼刺激总是“0”，这永远不是一个有效的反应。高冲突，或不一致的试验(I)，具有唯一的数字的位置不同于键盘的位置，需要执行一个非直观的视觉运动映射（西蒙效应）。在高冲突的试验中，非唯一的数字是有效的反应（侧翼效应）。为了减少反应集的形成，我们对试验序列进行了伪随机化，使连续超过两次的试验从不共享相同的干扰水平或正确的反应手指。这迫使频繁的策略转移，增加了注意力需求，这反过来又增加了参与或部署认知控制的需要。每个参与者都进行了1到3次的MSIT测试。每个阶段由32或64次试验的多个区块组成，在区块之间有短暂的休息时间。这些周期范围为0.9-57.6 min；中位休息时间为5.25 min，89.6%出现在10 min以下。在玩积木的过程中，参与者被要求将他们右手的第一个到第三个手指放在与数字1-3对应的反应键上。他们被要求尽可能快和准确。刺激持续1.75 s，试验间隔在2-4s内随机抖动。刺激物通过演示软件（神经行为系统）或心理物理学工具箱在计算机屏幕上呈现。

5.3 电生理记录

我们记录了8-18个双侧植入深度电极的蒙太奇中的LFPs（图1c）。植入电极的决定以及植入物的数量、类型和位置都是由一个独立于本研究的护理人员团队根据临床理由来决定的。深度电极（Ad-tech医疗或PMT）直径为0.8-1.0mm，由8-16铂个/铱接触点组成，每个1-2.4mm长。电极通过使用体积图像共配准程序进行定位。使用Freesurfer的脚本(http://surfer.nmr.mgh。harvard.edu)，术前T1加权磁共振成像（MRI）扫描（显示大脑解剖）与术后计算机断层扫描（CT）（显示电极位置）对齐。通过CT扫描手动确定电极坐标。然后使用自动的概率标记算法将电极映射到标准的皮质包裹或区域。颅内记录采用了一个采样率为2 kHz的记录系统（神经信号处理器，贝莱德微系统）。在采集时，深度记录被参考一个放置在皮肤上的脑电图电极（颈椎2或Cz）。

5.4 开环内囊刺激

我们对背侧或腹侧的内被膜和周围的纹状体核进行了电刺激（图1b，右）。我们只刺激了每个区块的一个部位。我们比较了背侧和腹侧的刺激，因为内囊的这一部分有一个描述良好的背腹侧拓扑结构。更多的腹侧被膜纤维往往起源于PFC的更多的腹侧方面，特别是眶额皮层。相比之下，更多的背侧纤维往往起源于背外侧和背内侧PFC以及背侧扣带。后一种结构与认知控制密切相关，特别是在冲突任务中。因此，我们假设在这一特定任务中，背侧刺激比腹侧刺激更有效。我们没有关于左右刺激的预先指定的假设，而是单独测试了大脑半球，因为我们过去的囊膜刺激临床研究表明有侧化效应。我们没有测试任何其他刺激部位对MSIT表现的影响，因为我们有一个关于内部胶囊的特定假设。其他立体脑电图（sEEG）电极在这些相同的参与者的单独实验中被刺激，但这些结果在其他地方报道了，这些实验的结果并不影响目前的研究。

我们改变了我们刺激不同地点的顺序。刺激实验在每个参与者的住院时间即将结束时进行，当他/她重新服用抗癫痫药物时，以减少诱发癫痫发作的风险。这样的阶段总是以1或2个未受刺激的试验开始，以一个未受刺激的试验结束（图1d）。在有刺激的区块中，只有50%的试验发生。刺激试验是伪随机选择的，刺激试验不超过三次。所有参与者都接受了相同的刺激和未刺激试验的伪随机顺序。刺激是一个600 ms长的对称双相（电荷平衡）2-4 mA，90µs正方形脉冲序列，频率为130Hz。刺激是通过单个深度电极（双极）上相邻的一对接触点来传递的，首先在更腹侧的接触点上给予阴极（负极）脉冲。刺激由Cerestim96（贝莱德仪器）传递，参数由实验者手动设置，由单独的电脑触发，刺激，传递或监控任务或行为刺激。

刺激频率的选择是基于先前的研究；它也是临床DBS治疗精神疾病最常用的频率。与该研究相反，在这里，我们能够协调参与者之间的刺激参数，因为刺激与医疗治疗没有直接联系。所有的刺激都是在图像开始时进行的，以影响从图像开始时开始的决策过程。在所有参与者中，在任务相关刺激之前，我们首先在1、2和4 mA下测试刺激1秒，重复5次，每个130Hz脉冲序列之间间隔5-10秒。我们告知参与者刺激是积极的，并反复要求他们描述任何急性的感知。我们证实了在放电后缺乏癫痫样，并确保参与者不能检测到刺激，例如，通过不寻常的感觉。如果参与者报告了任何感觉（例如，四肢或头部的触觉体验），我们将与任务相关的刺激限制在下一个最低强度。在二次分析中，这些测试刺激期间的记录被用来验证背侧和腹侧刺激部位有不同的皮层激活模式。

在所有的刺激实验之前和之后，包括闭环刺激（见下文），一个经验丰富的精神病学采访者（A.S.W.）。要求参与者描述他们当前的情绪状态。我们同样地提示参与者在每次刺激实验中的任意时间描述任何主观体验。所有这些报告都被录像并转录了下来。在行为任务运行过程中，参与者完全不知道刺激是否活跃，也就是说，我们没有告诉他们我们正在开始受刺激block。

5.5 行为数据分析

主要的行为读数是反应时间（RT），因为所有参与者的准确率都超过了95%。首先，我们使用广义线性混合效应模型（GLME）在试验水平上分析了刺激和任务因素的影响，就像我们早期的工作一样：

这和所有其他分析RT数据的GLMEs使用对数正态分布和身份链接函数。GLME中的固定效应是冲突（一个二进制变量，编码试验类型为低(0)或高(1)冲突）、刺激部位（blockStim）和块数（blockNum）来解释疲劳或实践效应。刺激（blockStim）在block水平上编码，即给定块中的刺激部位是背侧还是腹侧囊还是左右，而不是在给定的试验中刺激是开启还是关闭。Block水平编码对数据更简单（AIC=−449.3 block水平编码，−359.7 block水平编码）。参与者是一个随机效应。所有的分类变量都由MATLAB的“fitglme”函数自动进行虚拟编码。我们排除了回答缺失和回答不正确的试验。

我们通过拟合一个具有交互项的替代模型，进一步测试了刺激和试验-试验冲突水平之间可能的交互作用：

我们通过比较AICs来评估该模型与我们的主要GLME相比，AIC与观测数据更简约的模型减少。

为了开发闭环控制和神经解码策略，我们需要将这种block水平分析转换为参与者RT的逐次估计。然而，由于任务在不同的试验类型之间快速切换，在任何给定的试验中，除了（假定的）刺激效应和随机变异性外，都受到冲突或干扰变化的影响。我们试图分别测量这些过程及其在内囊刺激下的反应变化。为了实现这一点，我们应用了一个状态空间或潜在变量建模框架。在这种类型的模型中，感兴趣的变量（这里是“真正的”基线RT和冲突诱导的减速，不受随机RT变化的影响）是不能直接观察到的。它们被假定通过函数尺度影响一个可观测变量（实际观察到的RT），并具有附加噪声。另一个优势是，这类模型是马尔可夫的——在任何给定试验中未观察变量（“状态”）的估计只取决于当前观察到的RT和前一个试验中状态的估计。这允许高效的、逐次试验的计算，非常适合于实时监测和控制。正是因为这个原因，一种特定的状态空间模型，即卡尔曼滤波器，长期以来一直被用于运动脑-计算机接口应用中的神经解码。

在这里，我们使用了MATLAB的指南针工具箱来拟合一个模型，该模型提取了独立于冲突效应的RT的试验水平估计。此模型的形式如下：

其中，yRT，k是试验k上的RT，xk是潜在的，未被观察到的变量，我们之前称之为“认知状态”。xbase，k表示没有冲突或其他外部影响因素时的预期RT，而xconflict，k表示冲突对RT的预期影响。Iconflict，k是一个指标变量，xconflict，k只影响高冲突试验的预期RT。观察噪声，εk将捕获其他影响试验到试验RT的非结构化过程。该噪声为高斯分布，平均e_k和方差sigma_squared_eps。请注意，该模型遵循与上述静态GLME相同的分布或链接假设，即对数正态分布。这种建模方法和经典卡尔曼滤波器的区别之一是RT明显是非高斯的。它只能有正的值，并且是非常倾斜的-RT分布在一系列的认知任务中都有很长的右偏态。对数正态值的假设纠正了这一点。潜在变量被建模为：

其中a1和a2定义了状态变量随时间的衰减。v1，k和v2，k是相互独立的白噪声过程，其均值和方差分别为零，σ2 1，v和σ2 2，v。也就是说，我们假设这两个过程可以完全独立地相互变化（即使刺激可能同时影响两者）。因为每次试验的状态值和将这些值与RT联系起来的参数都是未知的，所以这个模型没有封闭形式的解决方案。COMPASS通过迭代期望最大化算法估计模型参数。通过检验模型似然图，验证了该算法在所有参与者上的收敛性。我们还测试了包括准确性和RT作为可观测输出的模型；与仅RT模型相比，这些模型没有明显的改进。

xbase可以被认为是编码认知控制的更普遍、更重要的方面，如对任务刺激的努力注意力集中，工作记忆中目标的维持，以及在不一致或高冲突试验中抑制预先反应的准备。在这个框架中，xconflict代表了在冲突反应中实际部署反应抑制的认知负荷。这有时被框定为一种认知控制的“反应性”模型。我们从理论和早期的工作中推导出了这个双变量模型。我们之前观察到18个（并在这项工作中证实，见上文），内囊刺激影响高冲突和低冲突试验。也就是说，它主要改变了预期的RT xbase。然而，我们认为，对冲突的反应中的反应性控制也可能受到影响，并希望专门测试这种潜在的影响。此外，在我们早期的工作中，我们发现这种双态模型对于在同一任务中准确地建模RT是必要的。通过比较RT残差与白噪声过程中的预期残差，我们验证了双态模型与我们的数据是合适的。未建模的方差（例如，在我们的模型中没有捕获的第三个认知过程）会导致违反白噪声期望的结构化残差。

状态空间模型假设认知状态是缓慢变化的，也就是说，它们表现出很强的自相关性。（在实践中是如此；所有参与者的a1和a2的估计值都接近于1。）因此，我们不能使用GLME来分析这些潜在变量（xbase，x conflict）的变化，因为它们强烈违反了GLME的假设，即单个数据点是独立的。我们相反地使用非参数排列检验，这是一种关于自相关时间序列的推断统计的方法。单个block的刺激标签被打乱1000次，洗牌嵌套在个体参与者中。这就创建了一个分布在刺激部位之间没有差异（或受刺激和非受刺激试验之间没有差异）的假设下的认知状态值。从这个分布中，我们推断出刺激下实际状态值的P值。对于原始RT GLME和认知状态排列测试，我们将每个参与者的多达4个刺激部位与基线部位进行了比较（无刺激，NS1）。在每个分析中，我们通过MATLAB的“FDR”函数使用FDR降压程序校正了这些多重比较的P值。

5.6 闭环刺激

在三个参与者中，我们使用相同的状态空间模型来实现闭环控制。首先，对于每个参与者，我们在没有脑刺激的情况下，对1-3天运行期望最大化拟合算法来估计模型参数。我们使用了每个参与者的所有可用数据来拟合这些模型。然后，这些参数被提供给一个实时引擎（也基于COMPASS，特别是实时解码功能“compass_filtering”），该引擎在每次试验中估计xbase和xconflict。这特别利用了我们的模型的马尔可夫性质，即一旦模型参数被初步估计，在每个新的试验中估计这些状态是非常快的。

我们试图控制xbase，我们认为这是跟踪在冲突期间维持注意力和施加认知控制的总体困难（更多的困难导致更长的RTs）。在这个框架下，认知控制的增强将反映在xbase的减少上。为了实现这一点，如果试验k的估计高于手动选择的阈值，系统在图像或试验k+1的刺激呈现时提供电刺激。通过一个在单独的笔记本电脑上运行的自定义图形界面，阈值和刺激效应对实验者是可见的，但对参与者则不是。我们设置阈值来尝试从未刺激值减少xbase。监督实验者（ASW）在初始的非刺激block（64-128次NS1试验）的实时状态估计中观察到参与者的最佳表现。这个过程估计了xbase的平均值（最大似然值），加上一个置信界。然后，我们将xbase的阈值/目标设置为低于这个较低的置信界，即超出与基线或未受刺激的性能一致的可能值的范围。对于估计的状态边界和控制目标之间的距离没有定量的规则；它被特别地选择来超出了我们对总体过程可变性的主观估计。刺激参数和硬件与开环刺激的设置相同。由于实验时间有限，我们可以对特定的参与者进行开环或闭环刺激实验，但不能两者都进行。我们尝试了在之前的6名参与者中，使用在开环实验中行为效应最大的刺激部位进行闭环控制。当该位置不可用时（没有植入给定的参与者），我们使用下一个最好的选择。

为了分析闭环刺激的结果，我们在整个数据集上离线重新运行完整的状态空间估计，而不是使用实时估计的不太准确的状态值。一个关键的区别是，离线估计包含一个正向（过滤）和向后（平滑）传递，允许未来的数据非因果地影响每个试验的估计。通过考虑更多的信息，这种离线估计更准确地反映了“真实的”认知过程及其对刺激反应的变化。为了直接比较闭环刺激和开环刺激，我们将这两次运行之间的状态值归一化，使两种范式中的未受刺激block的平均值都为1。也就是说，开环和闭环的结果都表示为同一天未受刺激条件的变化。

5.7 神经数据分析-预处理

使用基于实地旅行的MATLAB中的自定义分析代码进行分析。为了减少体积传导的影响，通过减去在同一电极柄上连续记录的双极接触。LFP记录了跨越16个大脑区域的电极对：前额叶细分、扣带叶、眶额叶、颞叶和岛叶皮质、杏仁核、海马体、伏隔核和尾状核。所有LFP数据被抽取到1000Hz，并相对于整个记录进行均值。通过窄带通滤波估计噪声信号，去除线噪声（60Hz）及其高达200Hz的谐波，然后用原始信号减去滤波后的信号。我们切除了具有发作间期癫痫样放电（IED）的病理通道。我们用先前报道的算法检测到这样的通道，该算法自适应地模拟信号包络的分布，以区分IED和正常的LFP。然后，我们使用Morlet小波分解来估计6个频段（4-8、8-15、15-30、30-55、65-110和135-200Hz）的功率。该分解使用了1Hz的频率分辨率和10 ms的时间步长，默认参数为每个小波7个周期，Morlet/高斯宽度为3个标准差。我们将高伽马（65-200Hz）波段分为下频带和上频带，以绕过130Hz的刺激频率和120Hz的60Hz谐波。所有的时频分解都是在从连续记录中删除单个试验或不同时期后进行的，这样刺激试验中的伪影就不会影响非刺激试验中的功率计算。每次试验都用每边2秒的缓冲区进行切割，以减轻小波变换中的边缘效应；来自这些缓冲区的数据在分析前被丢弃。

5.8 神经数据分析-中额叶theta功率

认知控制的运动与额扣带网络中更高（4-8 Hz）的功率有关。我们特别报道了内囊的刺激增加了任务诱发的theta。作为一个初始的操作检查，我们试图复制这些早期的结果。我们分析了图像开始后0.1-1.4s的时间，它涵盖了到中位数RT的决策周期。我们将分析重点放在非锁相振荡上，它与认知冲突效应的相关性比锁相振荡更强。从目标时代，我们减去时域诱发反应（ERP），其中包含所有的锁相活动。我们分别计算了高冲突试验和低冲突试验的ERP，并从每个试验的时域数据中减去适当的ERP。然后，我们将时域转换为如上所述的时频表示。我们在分析时期在theta波段内平均功率。为了可视化，我们将此功率归一化为相对于图像开始前0.5秒的基线周期的对数比。为了进行分析，我们将这个对数转换建立到广义线性模型中。

为了验证更高的冲突是否诱发了更高的额叶theta，我们分析了没有刺激的阻滞。这就避免了刺激和冲突的混淆效应。对于每个参与者，我们预先选择了在任务诱发的theta中比基线显著增加的PFC通道（P<阈值为0.05）。对于最初的预筛选步骤，为了避免循环分析，我们没有将试验分为高/低冲突。相反，我们确定了对执行MSIT表现出一般的西塔波段反应的通道。在这一组简化的通道中，我们然后将试验分为低冲突和高冲突，然后计算非锁相的theta功率，如上所述。我们合并了每个PFC区域的所有预先选择的通道，并为每个区域拟合了GLME：Theta ~Conflict +（1|Participants），其中Conflict是一个二进制变量，将试验类型编码为低(0)或高(1)冲突。这和所有其他分析LFP功率数据的GLME都使用了对数正态分布和身份链接函数。我们用fdr修正了所得到的P值，用于测试多个PFC区域。

然后，我们测试了与未刺激组相比，开环内囊刺激是否导致未刺激试验的theta显著增加（NS1；图1c，d）。为了准确评估刺激效应，我们放弃了我们认为被伪影严重污染的刺激试验。然后，我们比较了两种类型的非刺激试验（图1d）。NS1试验来自于在任何试验中都没有给予大脑刺激的组块。NS2试验来自带有刺激的区块，但伪随机选择了50%的未接受刺激的试验。这些NS2试验是无人工的，但仍然显示了刺激的行为效应，因此也应该显示与行为变化相关的生理变化。因此，我们再次使用GLME：Theta ~blockStim+（1|Participants）测试了NS2试验的归一化theta功率是否显著大于NS1。

对于这个模型，我们为在NS2试验中theta最高的每个参与者选择了一个PFC通道（无论冲突水平或刺激部位如何，同样以避免循环分析）。P值再次进行fdr校正，以控制多个刺激部位的测试。

5.9 神经数据分析-解码

为了有效地治疗精神疾病，闭环刺激最终将需要在一个结构化的基于任务的范式之外进行应用，也就是说，在患者的日常生活中。反过来，这又需要有直接从大脑活动中检测认知控制失误和冲突反应的能力。因此，我们为我们的认知状态变量开发了一个神经解码器。我们应用了具有自动特征选择的神经编码-解码分析。解码后的变量为公式(1)中模型的xbase和xconflict。用于解码的神经特征是上述频带的LFP功率，从MSIT图像开始的平均2秒间隔。我们将分析扩展到了theta波段之外，因为之前的文献表明，虽然theta与认知控制密切相关，但其他频率也携带了关于任务表现的大量信息。选择2s同时包括响应和响应后处理。这个更宽的窗口产生了更平滑的特性，具有更少的试对试的方差，提高了解码器的稳定性。在这里，我们只在2秒的时间间隔（200个样本）内进行平均，以获得每次试验的功率特征。与theta分析类似，编码器模型拟合只考虑了NS1和NS2试验，以防止刺激伪影的影响。我们关注的是LFP光谱功率（而不是其他潜在的行为协变量，如连通性或相干性），因为功率可以在目前可用的植入式神经设备中有效地计算出来。仅从电源上成功地解码任务性能，就可以为在临床设置中使用这些闭环控制器铺平道路。

解码分析使用受刺激和未刺激的MSIT数据集进行样本外验证。对于每个参与者的数据，20-66%的总试验被用来拟合一个编码模型（训练集）。这些试验包括未受刺激数据集中的NS1试验，以及受刺激实验数据集中的NS1和NS2试验。训练试验是从连续的试验块中选择的，这些试验block集体覆盖了实验期间的所有状态。我们使用的编码模型是一个以Yk~1+βxk形式的线性模型，其中Yk是一个神经特征，xk是第k次试验中的认知状态之一。我们如果相应模型的修正F统计量对应于P<0.01（未校正），则认为一个特征是解码的候选特征。这个过程选择了一组候选的神经特征，它们可能独立地编码每个认知状态。每个数据集的确切训练试验次数被确定为由编码过程选择的非零数量的特征所需的最小值。

接下来，为了减少过拟合，我们修剪了所选的神经特征集。这种修剪的验证集为每个参与者使用了21-50%的数据集，并且与训练集有25-50%的重叠。我们允许这种重叠，以确保验证集足够大，以便进行模型修剪，而不会为后续的测试集留下太少的试验（见下文）。在这个验证集上，我们通过贝叶斯滤波过程估计了来自神经数据的认知状态的后验分布，类似于从RT中估计这些相同的潜在变量。在这个保留的测试集中，我们计算了神经解码状态和“真实”（根据行为估计）认知状态之间的均方根误差（RMSE）。然后，我们依次删除了删除导致RMSE改进最大的特征。最后的解码器是在这个删除步骤中幸存下来的特性集，也就是说，删除任何进一步的特性将会增加验证集上的RMSE。

最后，我们报告了解码器在一个完全保留的测试集上的表现，即每个参与者剩余的18-46%的试验没有被用于解码器训练或特征剪枝。进行这些分析的一个关键挑战是，潜在的认知状态（xbase和xconflict）本身就是多变量高斯估计。估计的值可以取决于用于拟合状态空间模型的期望最大化过程的起点。为了控制这一点，我们用不同的随机种子对每个参与者重新运行了1000次行为估计，产生了1000个对潜在轨迹的估计。然后，我们评估神经解码器的性能，基于其解码状态的点估计是否在置信区间内的解码从多个轨迹。

我们将这个编码-解码模型分别与未受刺激阶段（仅包括NS1试验）以及受刺激阶段（NS1和NS2试验）的数据相匹配，以确定电刺激是如何改变编码结构的。我们没有在这个分析中包括刺激试验，因为有一个显著的刺激伪影使这些试验很容易区分。在刺激-行为相关性的情况下，行为可以通过检测伪影来简单地解码。

参考文献：Closed-loop enhancement and neural decoding of cognitive control in humans.