Nature reviews neuroscience:人类丘脑对全脑信息处理的影响

丘脑是间脑的一个小的双侧结构，它整合来自中枢神经系统许多区域的信号。这种关键的解剖位置使丘脑能够影响整个大脑的活动和适应行为。然而，传统的研究范式一直在努力将特定的功能归因于丘脑，并且在人类神经影像学文献中仍未得到充分的研究。最近分析技术的进步和对大型高质量数据集的可访问性的增加带来了一系列的研究和发现，这些研究和发现(重新)确立了丘脑作为人类认知神经科学感兴趣的核心区域，否则这个领域仍然是以皮质为中心的。从这个角度来看，我们认为使用全脑神经成像方法来研究丘脑及其与大脑其他部分的相互作用是理解信息处理系统级控制的关键。为此，我们强调了丘脑在形成一系列功能特征中的作用，包括诱发活动、区域间连通性、网络拓扑和神经元变异性，无论是在休息还是在认知任务的执行过程中。

1. 简介

大脑在多个空间和时间尺度上表达丰富的、动态的神经活动模式。在局部水平上，神经反应的振幅和调谐特性表现出任务依赖的敏感性。局部神经反应反过来通过白质连接在大脑网络中传递，其中区域间的交流可以根据认知和行为需求进行调整。当考虑大脑网络的结构组织(即拓扑结构)时，大脑中微观和宏观尺度的白质连接都可以被描述为包含一个模块化架构，区域之间的紧密互连形成社区，然后彼此弱连接。这种特殊的解剖组织在局部环路的分离过程和全脑整合之间取得了平衡，并且可以用生物物理模型很好地描述。简而言之，动态的神经活动在几秒到几分钟内丰富地表达出来，并在环路和系统中促进了广泛的复杂行为。

大脑是如何实例化这种广泛的时空动态的?人类神经影像学界的一个隐含假设是，这些特征主要是由于大脑皮层的组织而产生的。正如在其他综述中所讨论的那样，在这一观点中，我们认为，通过标准的全脑神经成像方法测量的神经活动、连通性和拓扑结构的许多特征与皮层下的组织有着不可分割的联系——特别是，我们将注意力集中在丘脑上。

丘脑是间脑的一个小的双侧结构，它与中枢神经系统的各种结构高度相连。它对神经调节输入敏感，接受来自浅上丘和深上丘的兴奋性投射，整合来自小脑和基底神经节的输入，并以各种不同的解剖连接基元投射到大脑皮层。这种密集的互联性使丘脑处于塑造大脑动力学多个方面的理想位置，并有助于多种认知和行为功能。几十年来对动物模型的重要研究——尤其是对啮齿动物、猫和非人类灵长类动物的研究——证实了丘脑在广泛的认知过程中起着关键作用。近年来，啮齿动物模型已经能够精确测量和因果操纵，证明丘脑的关键换路特性。这些特性中的许多可能也适用于人类大脑，因为不同物种的丘脑在形态、生理和基因表达方面存在广泛的同源性。然而，啮齿动物和人类的丘脑有一些不同之处。例如，在人类中，丘脑感觉核中GABA能神经元的比例更大。此外，不同的哺乳动物物种，包括啮齿类动物、非人灵长类动物和人类，具有不同的神经调节神经支配通路。由于这些原因，我们需要对人类的丘脑有更深的了解，既要了解它与其他物种的丘脑有共同的和独特的功能，也要了解它在复杂的高阶认知中的作用。

尽管与其他物种相比，人类丘脑的生理学研究较少，但人类丘脑同样被认为是协调认知功能的关键节点。事实上，人类病变研究强烈表明，丘脑参与了广泛的认知功能。例如，丘脑损伤与失语症、健忘症、执行功能障碍、忽视和注意力缺陷有关。尽管有这些令人信服的病例报告和其他来自电生理学和丘脑功能MRI (fMRI)的早期研究的诱人线索，但很少有全脑神经成像方法直接研究丘脑。部分原因是MRI头部线圈通常被设计为增强表面结构(即皮层)的信号质量。此外，长期以来(可能被过分强调)一直关注的是，皮质下区域与心室结构的接近可能会使从心室噪声中分离出假定的神经信号变得困难。然而，随着近年来fMRI的分辨率和灵敏度的提高，我们检测和测量丘脑动力学的能力也得到了提高，从而对人类大脑的丘脑皮质功能进行了丰富的新研究。此外，计算建模方法进一步增强了我们对人类丘脑计算特性的理解。

从这个角度来看，我们回顾了最近关于丘脑的人类神经影像学研究，这些研究突出了丘脑通过各种独特的功能特征影响大脑其他部分的动态。具体来说，我们强调了丘脑高度多样化的功能储备:它调节神经元活动，支持区域间的连接，促进网络拓扑的变化，介导神经元变异性的增强，并参与调节系统级唤醒的微妙和明显的变化(图1)。通过这种方法，我们认为，多模态人类神经成像方法帮助该领域摆脱了丘脑是大脑皮层的简单“中继”的概念，相反，提供了证据来支持一个微妙的观点，即丘脑是一个结构，促进灵活的，多尺度的，协调的动态，表征觉醒，认知和意识。

2. 丘脑的功能图景

2.1 调节局部皮层诱发的活动

有大量的神经影像学文献将人类丘脑的任务相关活动与一系列不同的行为联系起来，包括注意力、运动协调、工作记忆和睡眠-觉醒周期。动物研究的见解有助于解释人类神经影像学研究中报告的丘脑活动。例如，来自小鼠和非人类灵长类动物的研究结果表明，在这些行为领域中，丘脑能够增强(或抑制)大脑皮层的局部活动模式，可能是通过抑制网状核(RTN)的募集(图1a)。例如，在视觉选择性注意任务中，药物或光遗传学抑制枕核或RTN会减少视觉皮层中记录的诱发反应的注意调制。具体而言，被关注目标的诱发反应振幅的注意增强被大大减弱，这表明丘脑皮质的相互作用是任务相关诱发反应的注意放大所必需的，这一过程一直被假设是由自上而下的偏倚信号介导的。上述研究表明，丘脑皮质投射可以调节与依赖于自上而下的注意偏倚的认知过程(如工作记忆)相关的皮层诱发活动(图1b)。对于工作记忆而言，在感官输入呈现之后和偶然反应之前发生的神经活动(称为“延迟活动”)被认为支持工作记忆内容的主动维持。在非人类灵长类动物和人类fMRI研究中，在工作记忆相关任务中发现了持续的延迟活动。

在啮齿类动物中，抑制腹外侧核或中背侧核(MD)的活动分别减少了运动前核和前额叶皮层的延迟活动，而刺激丘脑中背侧核的活动则增强了内侧额叶皮层的信息编码。在人类中，类似的发现已经被报道，在工作记忆、语言、运动、注意力和感知任务中，丘脑的诱发反应可以成功地预测大脑皮层的诱发活动模式。这些发现强调了丘脑活动通过丘脑皮质相互作用影响工作记忆和其他任务内容的皮层特征的潜在作用。除了维持工作记忆外，丘脑皮层对局部皮层活动的调节还可以扩展到将任务相关信息输入和更新到工作记忆中。计算模型表明，输入和更新工作记忆内容的过程可以通过一个“门”机制来实现:当门“打开”时，新的信息可以进入工作记忆系统，而当门“关闭”时，没有新的信息可以进入工作记忆系统。至关重要的是，这一过程被假设是由纹状体-丘脑回路介导的，其中纹状体解除了丘脑皮质回路的抑制作用，以促进新的信息通过针对性的丘脑皮质投射进入皮层回路。

尽管这些模型通常根据已知的核型丘脑皮质投射的特征来模拟丘脑节点(图1a)，但尚不清楚类似的能力是否与基质型投射的门控有关，基质型投射通常比核型神经元更分散，更突出基底神经节介导抑制的目标。考虑到不同的皮质区域可能编码不同的特征、类别或工作记忆内容的模式，拥有特定的丘脑皮质投射通路对特定信息有选择性可能是有利的，因为不同的核心细胞可以被选择性地激活，从而精确控制分布的皮质活动。虽然这些观察大多来自模型系统中的电生理学发现，但各种技术可用于研究丘脑调节对人类皮层活动的影响。在极少数情况下，当电生理活动可以同时从人类丘脑和皮层记录下来时，丘脑活动已被发现影响高频皮层活动的水平。脑深部刺激介导的对人类中背丘脑活动的操纵影响了工作记忆的表现，颅内电极记录的丘脑前侧活动显示，在成功的记忆编码过程中，脑电图(EEG)测量的新皮层活动增加了同步性。fMRI研究也成功地对视觉注意任务期间的丘脑活动进行了成像，并表明这种活动与局部感觉反应和注意调节有关。高场功能磁共振成像技术的发展提高了其空间分辨率，使其成为检测不同认知功能的任务相关丘脑活动的有效工具。丘脑皮质的相互作用也被发现在疾病状态下发生改变，这表明丘脑皮质对皮层诱发活动的调节中断可能是一些精神和神经疾病的核心缺陷。总之，来自动物和人类研究的证据强调了丘脑皮质功能对调节皮质诱发反应的关键重要性，而一个主要的挑战是确定这一机制如何参与记忆和注意力以外的各种认知功能。

图1 丘脑的功能性神经解剖学

2.2 调解区域间的耦合

认知和行为不仅与个体脑区的局部诱发活动相关，而且还受到回路、区域和系统之间相互作用的影响。在最近的研究中，已经提出通过局部神经振荡的一致性来促进大脑区域间的交流,，其中调节神经振荡之间的相位关系的一致性调节信息处理的模式。不同类型的振荡(即α -波段、β -波段和γ -波段振荡)已被证明由不同的皮质GABA能抑制性中间神经元控制，这反过来可能是丘脑皮质投射控制和促进区域间交流的关键目标。事实上，已知GABA能中间神经元的不同家族受不同类型的丘脑皮质投射支配。此外，丘脑的失活减少了皮质-皮质之间的交流，这表明丘脑直接或间接地参与了促进皮质区域之间信息传递的过程。

有证据表明，丘脑对区域间交流的控制支持了广泛的认知和行为过程(图1b)。例如，当猴子执行视觉注意任务时，V4和大脑皮层下颞区之间的α带神经同步水平被指向特定空间感受野的注意水平所调节。随后的格兰杰因果分析表明，丘脑枕核调节V4和颞枕区α带活动。重要的是，功能耦合的区域也属于通过扩散张量成像确定的相似的丘脑皮质投影区，这表明丘脑区域参与协调区域之间的功能相互作用。一项研究进一步证实了这些发现，该研究表明，药理学上灭活猕猴的枕状核会减少V4和下颞叶皮层之间的注意力驱动神经同步。这些发现与一些研究一致，这些研究绘制了枕状核和大脑皮层之间静息状态的相关性(使用功能磁共振成像)，以及那些发现人类患者枕状核病变与各种注意力缺陷相关的研究。重要的是，有详细的计算建模工作加强了这些机械解释的合理性。尽管有新出现的证据支持这一假设，但在fmri中观察到的区域间耦合的上下文依赖变化是否也与类似的丘脑皮质相互作用有关，这仍然是一个悬而未决的问题。区域间交流的丘脑控制对于自上而下的认知控制也可能特别重要，在此过程中，一个假设的控制信号(也称为“自上而下的偏倚”信号)被传递来调节感知和运动功能，以促进目标导向的行为。这种自上而下的控制机制需要选择性和灵活性，以允许控制信号准确而有选择性地到达目标大脑区域。如前一节所述，丘脑很好地调节自上而下的偏倚信号的交流，例如当需要通过注意调节来增强或抑制选定的皮层活动时发生的信号。许多功能磁共振成像(fMRI)研究通常将观察到的血氧水平依赖性(BOLD)信号振幅变化中的注意调节与来自额顶叶和背侧注意网络的偏倚效应联系起来，但上述部分讨论的证据强烈暗示丘脑皮质的相互作用在很大程度上促成了这种偏倚机制。由于支持额顶叶网络的丘脑区域横跨前额叶和前额叶，因此有效的注意力表现可能需要不同丘脑亚核之间尚未被充分探索的协调。

2.3 拓扑和维度

大脑中的功能连接并不局限于成对的相互作用——事实上，人类大脑可以被概念化为一个由相互连接的环路、大脑区域和神经系统组成的复杂网络。基于图论的方法可以有效地研究脑网络的结构，其中脑网络被表示为图，脑区域被建模为节点，脑区域之间的连接被建模为边。对大脑网络组织的研究一致表明，它们具有模块化结构，即同一模块内的大脑区域与同一模块内的其他大脑区域有许多连接，而与该模块外的大脑区域的连接较少。例如，感觉和运动皮质内的分布区域形成视觉、听觉和躯体运动网络，而额顶叶联合皮质内的区域形成几个分布网络，包括背侧注意、腹侧注意、扣带-眼窝和额顶叶网络。除了揭示功能脑网络的模块化结构外，图论方法还可以用于研究功能网络中单个脑区域的网络特性。例如，具有许多网络之间连接的大脑区域具有很强的“连接器中心”属性，可能是为了调解功能网络之间的相互作用。研究发现，在大脑皮层中，这些中枢主要位于额叶和顶叶关联区，这些区域与高阶综合功能有关。

在大规模大脑网络组织的背景下，已经证明所有皮层功能网络都与不同但也重叠的丘脑区域紧密相连（图2a）。重要的是，多个丘脑核也被发现表现出很强的连接枢纽特性(图2b)。前核、中背核、板间核、腹外侧核、腹后核和枕核都表现出很强的连接枢纽特性，比皮质连接枢纽更强(图2b)。这一发现表明，与前额叶和顶叶皮层等皮质区域类似，丘脑核在支持跨多个功能网络的整合功能方面处于有利地位,。丘脑的这个中心拓扑位置也对其行为相关性做出了具体的预测。考虑到与多个处理系统和功能网络的融合连接，丘脑中枢应该涉及多个领域的认知功能。这一预测可以通过研究患有局灶性丘脑病变的人类患者得到最好的验证。如前几节所述，据报道，不同丘脑区域的损伤与许多领域的行为障碍有关，包括语言、记忆、执行功能和注意力。此外，最近的一项研究为丘脑中枢的行为意义提供了因果支持，该研究报告称，人类丘脑前背亚区单一的局限性病变可导致执行、记忆和语言相关功能的广泛损害。至关重要的是，这种前侧至内侧背侧丘脑模式也表现出很强的连接枢纽特性，而中枢特性较弱的丘脑区域的病变对行为的影响更有限。

鉴于这些发现，丘脑中枢可能不是(完全)专门用于特定的认知和行为功能，而是为大脑功能提供更多领域的贡献。一种假设是丘脑中枢协调皮层网络的拓扑组织，关键丘脑核的局灶性病变可能对皮层功能产生广泛和远端影响(“失联”)。为了支持这一点，局灶性丘脑病变破坏了人类皮层功能网络的模块化组织。此外，其病变与跨多个域的行为缺陷相关的丘脑区域也含有更高密度的弥漫性投射基质丘脑皮质细胞。因此，这些发现为丘脑中枢的网络和行为意义提供了因果支持。一个自然要问的问题是，丘脑结构与在皮质-皮质功能连接中观察到的成熟的低维模式(如静息状态网络和时空组织梯度)之间是否存在内在关系。低维组织表明，解释分布式神经活动中大量方差所需的变量数量远低于数据中的变量总数。事实上，这些在全脑神经成像数据中观察到的协方差基本模式的简单描述在空间上与人类静息状态下与核心或基质丘脑种群密切相关的区域相吻合。在这项研究中，作者使用高分辨率的静息状态fMRI数据和两种钙结合蛋白parvalbumin和calbindin的相对数量来推断丘脑体素内核心核和基质核的相对分布。追踪这些体素内的时间序列，并将其与从大脑皮层提取的时间序列进行比较，结果表明丘脑皮质功能连接的差异再现了大脑皮层内的功能连接模式。这些相同的模式已经被证明可以解释人类静息状态功能连接研究中大量的差异，也与不同的认知能力有关，正如使用认知神经科学文献的大规模自动化荟萃分析所估计的那样。丘脑皮质和皮质-皮质功能连接模式之间的惊人对应进一步证明了丘脑组织在形成全脑功能连接模式中的重要性。在前面的分析中确定的模式本身是相对低维的。也有证据表明，在认知任务执行过程中，丘脑活动与低维网络模式之间存在联系(图2c)。对这些低维模式的一种可能解释是，丘脑活动在大脑皮层播送伽马频率“上升”状态，但随后使用RTN的抑制来保护皮层状态，否则丘脑输入会分散注意力。这些结果表明，丘脑通过为大脑皮层的网络级动态提供低维约束来促进整合，但同时也确保了结果模式的相对分离。这一解释与先前使用静息状态fMRI研究网络维度和时间变异性的工作一致。

2.4 变异性和整合

大脑活动每时每刻都表现出显著的可变性，在多个空间(神经元到网络)和时间(毫秒到天)尺度上波动。尽管这种差异的来源尚不清楚，但人们认为，区域水平的动态神经活动可能反映了突触输入的总和，直接将局部动态与区域之间的交流联系起来。这表明，任何局部大脑区域的更多功能输入可能会增加其输出的可变性(图2)。与这一观点相一致的是，视觉皮层的计算模型表明，大多数“噪声变化”是在具有相同调谐特性的神经元之间共享的，这表明了一个看似合理的普遍现象，即区域层面上更多的时间变化可能是一个更完整(即更低维度)的网络结构的特征。由于丘脑被认为动态地传递和调节整个大脑的信息流，因此丘脑的变异性可能提供了功能网络整合如何整体出现的关键时间特征。现在在人类身上的证据表明确实如此。例如，在静息状态的fMRI数据中，丘脑活动的瞬间变异性升高是整个大脑功能整合(即低维度)增强的最强标志（图2e）。

此外，从丘脑到其结构连接的皮层目标的时间变异性的个体差异预测了丘脑局部变异性之上较低的网络维度(较高的功能整合)，这一结果与猕猴和猫视觉皮层的类似发现相呼应。因此，这些发现表明，丘脑中更大的局部时间变异性和从丘脑到皮层的变异性的高度上调提供了全脑系统如何功能整合的强大而独特的特征。除了个体差异之外，目前还不清楚丘脑变异性是否也与人体内的功能整合有关，如果是的话，这种变化是否与认知相关。在最近的一项纵向静息状态fMRI研究中，在2.5年的时间里，表现出丘脑活动瞬间变异性丧失的个体也表现出功能性网络整合的丧失，并伴随认知功能(流体智力和结晶智力以及感知速度)的丧失。至关重要的是，观察到的丘脑变异性变化与前额叶皮层和纹状体的变异性变化同时发生，暗示更大的额纹状体丘脑系统与神经元变异性的行为相关的纵向变化。丘脑效应主要表现在与前额叶皮层有结构连接的亚区(图2f)，以及已知主要投射到前额叶皮层并接受纹状体输入的丘脑核(即中背侧和腹侧前核)。这些结果强调丘脑变异性是未来老龄化人口纵向工作的主要目标。哪些机制可能允许个体在丘脑活动中表现出更高的时间变异性?尽管到目前为止还没有得到充分的研究，但较高的可变性(通常与最佳认知表现相关)可能直接反映了更多差异化输入的汇集。考虑到单个体素中的fMRI信号被认为反映了分布在数百万个“局部”神经元上的活动，这些神经元在时间变异性的水平和形式上的差异越大，体素水平上的时间变异性就越高。更大的丘脑可变性(可能来自高阶基质型丘脑核的扩散投射)可能介导不同轴突输入集的功能整合的增加，以及细胞分化模式的增加，这些模式有助于在更整合的大脑中观察到的局部(集合)动态的多样性。

丘脑变异性升高的另一种可能机制是神经增益的波动，即由于神经调节影响，输入到输出的转移具有可变性。例如，去甲肾上腺素介导的神经增益升高可导致更完整的全脑网络结构，这一拓扑特征可能与去甲肾上腺素对丘脑振荡破裂和单尖峰放电模式的影响有关。此外，先前关于多巴胺、脑信号变异性和认知表现之间关系的研究支持多巴胺能神经增益如何影响丘脑变异性以调节功能整合的理论(但参见参考文献)。事实上，多巴胺能神经元自然表现出主要的低频强直性放电模式，并伴有间歇性相爆发。小鼠数据强调，多巴胺缺乏的动物在丘脑中表现出完全缺乏阶段性破裂活动，但动态破裂可以通过多巴胺能激动剂恢复。此外，多巴胺释放的试验间差异似乎随着任务熟练程度的提高而增加。至关重要的是，尽管多巴胺能神经元和去甲肾上腺素能神经元之间的关系的性质和方向可能非常复杂，但这些系统几乎肯定是耦合的，并且应该作为未来丘脑动力学和功能整合之间关系研究的关键目标。

图2 功能分区，连接枢纽特性和丘脑的变异性剖面

2.5 觉醒影响

基于以上回顾的功能库，丘脑可能不与一个简单的功能特征相关，而是通过各种机制调节正在进行的皮层活动、连通性、拓扑结构和可变性。例如，丘脑核的谷氨酸能驱动输出可以强烈地驱动皮层反应，并且丘脑皮质输入已被证明比皮质-皮质输入引发更强的皮层诱发活动。丘脑皮质对皮质区域的输入是适应性的，因为它们可以通过基底神经节和RTN24的抑制影响进行调节。因此，兴奋性和抑制性丘脑皮质相互作用的结合可以动态地塑造跨空间尺度的皮层活动，从而产生与多种行为现象相关的广泛的活动概况。另一个关键问题就变成了:还有哪些因素可以调节丘脑动力学来塑造功能储备的表达?

丘脑动力学的一个主要调节器是觉醒状态。多项研究表明，从上升唤醒系统中改变丘脑的兴奋或抑制会导致皮层内自发动力学和唤醒状态的改变，这表明丘脑在皮层网络中充当了形成唤醒的关键趋同途径。有趣的是，抑制丘脑活动可以驱动慢波(即低频)活动，而损伤或切除丘脑却没有同样的效果,，这表明抑制性丘脑回路在产生慢波方面发挥了积极作用，而不是简单地反映丘脑输入皮层的缺失或减少。

在人类中，大规模的丘脑皮质网络如何在唤醒状态中改变其动态的问题已经通过功能磁共振成像进行了研究。这些研究表明，在不同的唤醒状态下，丘脑皮质的动态变化是不同的，大脑皮层的连通性保持不变，但在睡眠开始时，丘脑皮质的连通性受到严重抑制。最近的研究已经区分了不同唤醒状态下丘脑皮质功能连接的不同模式；具体来说，在轻度睡眠期间，丘脑皮质连接选择性地增加到感觉运动网络，而在进入睡眠的过渡期间，丘脑内连接广泛增加。尽管系统生理学的变化也可以通过对血流动力学的直接影响来调节唤醒状态下的功能连接，但这些在睡眠期间观察到的独特空间模式仍然表明，不同的神经活动在核和网络上发生了变化。

在睡眠等低觉醒状态下，持续的认知过程会自发发生，比如在非快速眼动睡眠期间发生的记忆巩固。这些记忆过程与不同的脑电图特征相关联，与功能有明确的联系——例如，深度睡眠的慢波特征与记忆的稳定和巩固有关。电生理学研究已经明确地确立了内在丘脑振荡在睡眠慢波中的关键作用，最初是在动物模型的基础研究中。例如，有证据表明，睡眠纺锤波在丘脑中显示出耦合活动。人类患者丘脑核亚群的侵入性电生理记录现在已经阐明了睡眠期间皮层和丘脑振荡之间的时间联系。这些侵入性记录表明，皮质兴奋驱动丘脑上升状态，导致丘脑协调睡眠纺锤波和分布式网络的同步。基于已经确定的丘脑皮质网络在同步与记忆相关的皮质振荡中的关键作用，进一步解剖丘脑与睡眠振荡的相关性仍然是未来工作的关键领域，特别是关于丘脑核如何不同地驱动这种现象。

除了在不同唤醒状态下表达不同的动态外，丘脑似乎在影响唤醒状态之间的转换方面也起着独特的作用(图3a)。来自人类丘脑的罕见直接记录表明，丘脑自发活动的变化比皮层觉醒的变化早几分钟。这些丘脑变化的确切性质和起源尚不完全清楚。同时使用脑电图和功能磁共振成像的研究发现，在睡眠和清醒之间的过渡时期，以及在清醒状态下低觉醒和高觉醒的共同波动时期，丘脑活动会短暂增加(图3b)。最近，一项使用加速功能磁共振成像(fMRI)检测亚秒级丘脑活动的研究发现，在觉醒状态转变之前，丘脑核之间的活动时间序列(图3a)先于其他丘脑核激活，并且先于觉醒的行为特征(图3a)。这些时间测序结果表明，丘脑在调节人类状态之间的转换中起着关键作用，与动物文献中的因果证据一致，而且还说明了特定核如何相对于皮层网络结构发挥不同的作用。特别是，在单个核中处于振荡状态的开关可能会触发整个皮层反馈回路的级联反应，从而导致丘脑和皮层活动状态的广泛切换。另一种可能性是，丘脑内神经调节物质释放的缓慢变化可以产生这样的时间序列，这是由于单个核中受体密度的局部差异。

神经调节回路被认为是丘脑这些觉醒状态的主要控制者，不仅在睡眠中，而且在清醒时觉醒是动态调节的。觉醒是由分布在脑干、下丘脑和基底前脑的回路调节的，而丘脑是这些神经调节回路汇聚的主要目标。多巴胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能音调各自影响自发丘脑活动和丘脑皮质动力学的特性，从而使丘脑以不同的方式参与上述功能储备(图1b)。神经调节通路在不同的丘脑核上表现出不同的投射，并可能形成一种控制机制，动态地塑造丘脑功能库的哪些方面被参与。这些对丘脑的神经调节作用也开始通过人类的因果操纵来研究。一项独特的研究使用联合正电子发射断层扫描-磁共振方法来成像去甲肾上腺素能镇静剂的神经效应显示，去甲肾上腺素能信号的减少导致丘脑皮质连接的中断和丘脑活动的降低(图3c)。有趣的是，最近的研究表明，去甲肾上腺素能受体在非人类灵长类丘脑中表达不均，在层内和中线结构中表达更多，这表明神经调节配体可能对丘脑皮质功能库提供精确的控制。

图3 觉醒形成丘脑活动和丘脑皮质动力学

最后，丘脑活动不仅是觉醒自发转变的关键组成部分，也是全身麻醉的关键机制，这与丘脑在形成大规模皮质动力学中的强大作用一致。尽管不同的麻醉药通过不同的独特机制起作用，但通常在许多这些药物中观察到丘脑皮质动力学的破坏。异丙酚是使用最广泛的麻醉剂之一，是一种GABA能激动剂，广泛结合整个大脑，导致脑电图动态向高振幅慢振荡和额叶α振荡转变。计算模型已经证明了丘脑在产生额叶α振荡方面的关键作用，特别是在皮质丘脑反馈回路内的张力抑制减缓振荡，以及RTN向多个丘脑核的同步抑制输入，从而在整个额叶皮层产生高度同步性。最近的一项研究表明，刺激中央外侧丘脑可以驱动麻醉动物的觉醒，并表明这种效果是通过恢复清醒样的柱内和皮质内功能连接来介导的。在小鼠中也观察到类似的效果，并且与临床观察将异常意识唤醒状态与丘脑病变联系起来。最后，值得注意的是，与睡眠相比，全身麻醉通常会诱导质量上不同的大脑状态，这表明通过非自然地操纵整个大脑的神经调节张力，可以诱导多种丘脑皮质状态动态。

3. 丘脑塑造并限制适应性大脑动态

在前面的章节中，我们概述了丘脑在形成诱发反应、功能连接、网络拓扑和神经元变异性方面发挥的核心作用，通常是通过它与上行唤醒系统的紧密联系(图1b)。请注意，这些特征中的每一个也都是特定于经验的(例如，我们的重点是人类功能神经成像)，通过它们进行研究，因此在不同的背景下，这些特征可以反映不同或相似的潜在神经能力。今后，这些功能如何协同工作来支持认知功能呢?虽然丘脑在感觉和运动过程中的作用相对容易与相对具体的措施联系起来——比如对特定刺激的感知，或者特定效应者的运动——但对于认知过程来说却不是这样，因为认知过程往往更抽象。然而，在我们可以将认知过程分解成更小的部分的情况下，就可以对丘脑在认知中的作用做出明确的预测。例如，如果一个项目需要在工作记忆中保持一段时间，那么丘脑皮质的正常化是非常重要的，这在啮齿动物身上得到了证明。另外，如果需要大脑皮层的相互作用来支持灵活的决策，那么高阶丘脑或基质丘脑的弥漫性投射可以帮助确保大脑皮层中相对特化的锥体神经元之间的协调同步。类似的整合需要大脑的大规模回路，如小脑和基底神经节，有充分的证据表明，丘脑在整合这些信号以最大化适应行为方面起着至关重要的作用。最后，有证据表明，丘脑弥漫性突起的层间核参与了睡眠和清醒之间的转换，进一步强调了丘脑在协调认知功能所需的全局大脑动态模式方面的重要性。

为了提供这些不同计算如何在系统层面发挥作用的具体例子，我们重点介绍了显示丘脑功能库(即与活动，耦合/拓扑，可变性和唤醒有关)如何在不确定性下帮助决策的新工作。当面对复杂的感知场景时，有意处理特定的、认知相关的感知特征(可能需要选择性增益控制)会导致某些特征从嘈杂的背景中“跳出”。这种选择性处理可能类似于坐在潜在处理模式景观中的单个吸引子深处，这种现象与皮层α节律有关，可能来自相对选择性的丘脑皮质环相互作用。相反，当我们不太确定在我们的环境中应该注意什么时，大脑可能需要同时跟踪多个刺激特征。这样做可能需要一个“平坦”的吸引物环境，在这个环境中，大脑可以更容易地切换处理模式，这一过程可能需要更高的神经“兴奋性”(即变异性)和神经调节唤醒(通过丘脑和大脑皮层之间更分散的相互作用)。由于过去人类工作中的各种设计层面的挑战，测试丘脑的功能库是否以及如何参与这些不同的认知挑战本身就很困难。

在参与者执行多属性注意任务时，设计了一个多模态EEG - fMRI实验，利用快速皮层动态(EEG)、较慢皮层和皮层下活动(fMRI)和瞳孔测量(觉醒)来捕捉这些不同的现象(图4)。简而言之，参与者在每次试验中都被提供包含四个独特维度的刺激，通过改变与任务相关的维度数量来操纵“不确定性”。结果显示，随着不确定性的增加，大脑确实进入了一种更容易兴奋和激发的皮层状态，这种影响主要与丘脑额顶叶投影区域的活动升高有关(例如，丘脑中背侧(MD)和枕前体)(图4)。最近的研究结果表明，小鼠的中背侧活动升高与不同的MD神经元群进一步一致，这些神经元群可以解决冲突或低信号任务输入带来的决策不确定性。至关重要的是，脑电图-功能磁共振实验的效果在那些能够更好地执行任务的成年人中尤为明显(图4)。因此，可能是处理的不确定性驱动了拓扑上广泛的“丘脑-额顶叶”系统，从而允许在高维环境中对表现较高的成年人进行动态目标选择。事实上，这项研究的结果突出了我们提出的丘脑功能库的所有核心特征;丘脑似乎在快速和缓慢的时间尺度上影响局部皮层活动，反映更广泛的丘脑-额顶叶系统的耦合或拓扑结构，驱动皮层活动的瞬间变异性以及反映神经调节唤醒。简而言之，部署灵活的、多需求的注意力资源的能力严重依赖于丘脑的结构及其与大脑其他部分的相互作用。

图4 丘脑的功能库服务于参数不确定性下的决策

4.未来展望与结论

虽然前几代认知神经科学家可能被劝阻不将丘脑纳入他们的成像协议和实验假设中，但我们希望这一观点所传达的思想将鼓励其他人进一步研究这个位于皮层下深处的关键结构。我们认为，大脑功能的许多关键特征，包括局部活动、连通性、网络拓扑、可变性和系统级协调，都至关重要地依赖于丘脑组织的完整性和影响。

尽管丘脑在系统级组织中的作用越来越受到重视，但仍有许多悬而未决的问题有待澄清。首先，尽管丘脑似乎是大脑网络组织中的连接枢纽，但尚不清楚这种拓扑作用是否在唤醒状态下保持不变。事实上，神经调节觉醒系统的不同分支与分布式丘脑皮质系统之间的确切关系仍有待于在体内得到有效澄清。其次，更仔细地描述不同认知背景下不同丘脑亚区参与的特征，也将极大地提高我们对分布式皮质-皮质下结构如何动态重新配置以促进复杂的适应性行为的理解。我们还预见了跨物种整合研究的重要作用，描绘了整个系统发育中丘脑组织固有的相似性和差异性，以及这些如何在进化时间内支撑关键的认知特质。最后，准确确定认知神经科学家测量的宏观特征(例如，BOLD信号或事件相关电位)与丘脑内功能的关系将是很重要的。虽然这无疑是一个复杂的问题，但我们设想，神经元记录的进步和神经元信号与生成计算建模方法的整合将进一步增强可以做出的结论。

参考文献：The impact of the human thalamus on brain-wide information processing.