站长'说'文献：火爆的免疫治疗却治不了脑肿瘤，这篇Nature Medicine给你答案~文内有高能动图不要错过呦

另外，得到大连医科大学附属第二医院张钰博士授权，为大家展现巨噬细胞吞噬细菌的全过程。难得一见的动态图像，彰显免疫细胞的强大。

文章概况

文章通讯是杜克大学医学中心的神经外科副教授Peter E. Fecci

站长'说'：一探究竟的坚持

来来来！跟站长一起想象一下这个文章idea是怎么来的。首先，你是一名临床医生，经常翻看血常规等检验结果。有一天，你发现颅内肿瘤的患者，淋巴细胞数量总是少的开始你以为，这个跟用激素治疗有关系，而在没有激素治疗的患者中，淋巴细胞一样是减少的。这时候你无意中的一句，为什么？也许就开启了Nature Medicine大门。临床上有很多这样看似不需要问，而又解释不清楚的问题，一旦解释清楚了就是一篇很有意义的文章。

站长'说'：提出问题很容易，如何解决是关键

这篇文章说了一件在颅内肿瘤中T细胞被扣留在骨髓里的故事。故事的开始，作者确定了颅内肿瘤患者血液中CD4+与CD8+T细胞在外周血减少及脾脏缩小的现象与激素的使用无关。

而后，构建了一个能够模拟该现象的老鼠模型。

接下来，就是作者福尔摩斯般的表演——找到T细胞失踪的原因。首先，到T细胞产生的地方骨髓中，寻找答案。意外的发现骨髓里面T细胞不仅没有减少，反而更多了。

由于T细胞类型众多，作者检测一下，发现只有Naive的T细胞有这样的现象

开始以为这个疾病模型只有胶质瘤存在，结果作者把其他肿瘤细胞移植到颅内以后都会相同的现象，而且相同的肿瘤细胞移植到皮下不会出现这样的现象。也就是说，跟是什么类型的肿瘤无关，只要在是在颅内的肿瘤，就会出现Naive的T细胞外周血少，而骨髓里多的现象。

接下来，作者试图去揭示为什么会这样。骨髓里多，而外周少，可能性有两种：一种是Naive的T细胞在骨髓里增多，没出去；另一种，是外面的细胞被骨髓扣留在骨髓中了。说实话，第二种没有深厚的免疫机制研究基础，很难想到。作者这里用了一个CFSE（5(6)-carboxyfluorescein N-hydroxysuccinimidyl ester）试剂标记了Naive的T细胞，从鼠尾静脉把这些带有标记的Naive的T细胞打入颅内移植瘤鼠中。高潮来了，那些被标记CFSE细胞，在注入24小时以后被扣留在了骨髓中。当然，还没完，作者排除掉CXCR4-CXCL2作用轴之后，确定这一切现象都与另外一条作用轴S1P-S1P1有关。作者发现，T细胞表面S1P1含量与之前所述现象的确是相关的。S1P1含量降低可能是导致Naive的T细胞被扣留的原因。

第二次高潮，作者在KO（敲除）的工程鼠中，完全模拟出Naive的T细胞被扣留的现象，并且在Ki（敲入）工程鼠中逆转了这个现象，联合应用T细胞激活剂4-1BB与检查点阻断剂PD-1，模式鼠的总体生存期会被延长。

2、临床医生不要放过任何意外的发现，搞不懂先记下来，读文献的时候想想能不能也使用类似的实验去探个究竟。最好是关注站长'说'文献没准哪天就有启发了。3、上面两句不是废话，文章最价值的地方是作者一探究竟的坚持与逻辑推理。文章中的各种动物模型和免疫学机制可以记下来作为知识储备，以后会用得上的。