病例分享|骨髓移植治愈先天遗传病WAS

湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）是一种什么样的疾病？该如何诊断？如何选择移植时机？本文将通过一个临床病例来为大家一一解答。

（此病例由大连医科大学附属二院血液科、辽宁省造血干细胞移植医学中心、钻石湾血液学研究所康志杰医生、张成涛医生、姚欢欢护士提供，相关内容仅代表个人观点）

病例作者介绍

张成涛 主治医师

大连医科大学附属第二医院血液科

致力于急慢性白血病规范化诊疗、造血干细胞移植相关工作。

No.1

病例简介

薛某，男，5 月 +，以「间断便血 5 个月，反复发热 2 个月」于 2020 年 3 月 18 日入院。

现病史

患儿于 2019 年 10 月 12 日出生后出现便血，为便中带少量鲜血，无粘液脓血便，家属未在意，后患儿便血症状逐渐加重。

2019 年 11 月 5 日于外院查血常规提示血小板 19 × 109/L，进一步完善骨髓细胞学等检查，诊断「免疫性血小板减少性紫癜」，给予输血小板、人免疫球蛋白治疗，患儿便血症状缓解。

2020 年 1 月 10 日患儿出现发热，体温最高达 39.2℃，无发冷、寒战，伴呼吸困难，无咳嗽、咳痰，无便血，于外院诊断「卡式肺孢子虫肺炎」，给予卡泊芬净、复方新诺明抗感染治疗后好转。后患儿就诊于北京某医院，查骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，粒系各阶段比例大致正常，部分成熟阶段细胞可见中毒颗粒。嗜酸性粒细胞易见，占 20%。红系增生尚可，以中幼红为主，粒红比值大致正常，成熟红细胞胞体大小不等，偶见变形。全片共找到约 177 个巨核细胞，血小板散在。免疫分型：成熟淋巴细胞比例明显减低，CD4 / CD8 比值偏高，未见明显异常细胞，髓系原始细胞比例不高，未见明显异常表达。粒细胞比例略低，未见明显发育异常及异常表达。嗜酸性粒细胞比例明显升高。染色体核型分析：46，XY[20]。先天性遗传病基因筛查：发现 WAS 基因有 1 个半合子突变：c.183dupT (p.A61fs），经家系分析，受检人之父该位点无变异，受检人之母该位点杂合变异。诊断为 Wiskott-Aldrich 综合征。监测血常规提示血小板波动于 15 ～ 40 × 109/L，间断输注血小板治疗。

家族史

家族中有 3 名男性幼儿于 3 岁前死亡，详见家族史图谱。

图片来源：根据患儿家族史图谱自制

体格检查

发育迟缓，周身散在瘀点、瘀斑，无湿疹，左眼球结膜出血，浅表淋巴结未触及，双侧扁桃体 Ⅰ 度大，表面未见脓性分泌物，胸骨无压痛，肝脾肋下未触及，四肢发育正常。

实验室检查

血常规：WBC 11.04 × 109/L、MEUT# 7.23 × 109/L、HB 68 g/L、PLT 19 × 109/L、MPV 5.3 fL、RC 43.1 × 109/L，正细胞正色素贫血。

骨髓细胞学：粒系、红系发育正常，巨核细胞 177 个，产板巨核细胞 11 个。

骨髓免疫分型：各系未见异常。

融合基因：阴性。

先天遗传病基因筛查：WAS 基因移码插入突变，具体见表 1。

染色体：46,XY[20]。

免疫球蛋白：IgM 0.23 g/L 、IgA 3.72 g/L、IgE 145.63g/L。

淋巴细胞亚群：CD3+ CD4+ 细胞百分比 25.6% 、CD4+ / CD8+ 细胞比 0.99。

游离血红蛋白：HbF 21.2%，HbA 76.9%，HbA2 1.9%。

血清铁、铁蛋白、叶酸、维生素 12 水平、甲状腺功能均正常，风湿抗体、溶血筛查、肿瘤相关抗原阴性。

表 1.全外显子基因检测

表格来源：根据病例整理

诊断

Wiskott-Aldrich 综合征（典型 WAS）

No.2

治疗经过

患儿 5 月 +，病史 5 个月，WAS 诊断明确，血小板减少，存在便血症状，查体可见周身瘀点、瘀斑，近 2 个月曾出现严重感染，WAS 临床评分 5 分，无其他脏器功能受损，适合行异基因造血干细胞移植。患儿无同胞全合供者，病情不允许于中华骨髓库寻找无关供者，考虑脐血存在植入缓慢，混合嵌合率高的特点，结合我中心移植经验，我们选择单倍体移植。患儿与其父母行 HLA 高分辨率配型均为 5 / 10 相合，DSA 抗体均阴性，因其父亲梅毒抗体阳性，所以选择其母亲作为单倍体移植供者。WAS 为 X 染色体隐性遗传性疾病，其母亲虽为 WAS 基因杂合突变，但表型正常，不会致病，可以选择其母亲作为单倍体供者。

WAS 单倍体移植预处理方案尚无统一标准，国际上主要以包含 BU / CY 的清髓性方案为主，氟达拉滨毒性较小，可以加强免疫清除，促进植入，所以我们应用 FLU-BU/CY + ATG 方案进行预处理，具体方案为Flu 30 mg/m2（-9、-8、-7、-6d）, Bu 3.2 mg/kg（-8、-7、-6、-5d），CTX 50 mg/kg（-4、-3d）, ATG 2.5 mg/kg（-5、-4、-3、-2d）。

顺利回输患儿母亲骨髓干细胞和外周干细胞

单个核细胞：17.7 × 108/kg，CD34+ 细胞：24.9 × 106/kg。GVHD 预防应用 FK506、吗替麦考酚酯、小剂量甲氨蝶呤。

预处理过程中患儿出现严重消化道黏膜炎，回输后出现轮状病毒肠炎。

经积极抗感染、营养支持等治疗，患儿腹泻很快控制，体温恢复正常。

图片来源：根据病例整理

回输后 +11 天粒系植入，回输后 +12 天巨核系植入，回输后 +14 天查外周血嵌合 99.79%，回输后 +18 天骨髓细胞学显示粒系、红系增生正常，巨核细胞 78 个，产板巨核细胞 6 个，骨髓嵌合度 99.6%，植入成功！

图片来源：根据病例整理

现患儿移植后 1 年余，恢复良好，无并发症。

No.3

专家解析

专家介绍

康志杰

大连医科大学附属二院血液三科副主任

主任医师 硕士研究生导师

中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员

辽宁省医学会血液学分会青年委员

大连市医学会血液学分会 秘书

2008 年毕业于第四军医大学获得硕士学位，2016 年毕业于大连医科大学获得博士学位。从事血液内科医疗、教学和科研工作10 余年。主要致力于白血病、造血干细胞移植相关诊疗工作，擅长白血病的分子诊断及慢性粒细胞白血病的靶向治疗。以第一作者发表 SCI 论文 3 篇，主持省自然科学基金 1 项，省高等院校基本科研基金 1 项，大连市科技创新基金 1 项，参与国家级科研项目多项。

一

WAS 是一种什么样的疾病？

WAS 是一种 X 连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现。该病临床出血严重程度差异较大，30% 会经历致命性出血（消化道出血、颅内出血）。可发生自身免疫性疾病，例如关节炎、血管炎等，同时患者易发生如急性白血病、非霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤。如不经异基因造血干细胞移植治疗，患者平均生存期仅 15 年左右1。

该病致病基因为 WAS 基因，定位于 X 染色体（Xp11.22-11.23）。该基因包括 12 个外显子，编码含 502 个氨基酸的 WAS 蛋白（WASp）。WASp 通过发夹状结构呈非活化状态，多种信号可活化 WASp，打开发夹结构，促进下游肌动蛋白的多聚化和细胞骨架重塑。WASp 仅表达于各类血细胞和免疫活性细胞，在造血细胞生成、迁移、维持正常形态及调节免疫细胞正常活性等方面发挥重要作用 2。

图片来源：来自参考文献2

二

WAS 的诊断标准？

本病尚无国内诊断标准，一般沿用泛美免疫缺陷组和欧洲免疫缺陷学会于 1999 年发表的国际诊断标准。

（1）确定：男性，先天性血小板较少（＜ 70 000/mm3），血小板体积小，具备以下至少 1 项：

1）WAS 基因突变；

2）Northern 杂交证实淋巴细胞 WAS mRNA 缺失；

3）淋巴细胞不表达 WAS 蛋白；

4）母系表亲具有血小板较少及血小板体积小。

（2）可能：男性，先天性血小板较少（＜ 70000/mm3），血小板体积小，具备以下至少 1 项：

1）湿疹；

2）对多糖抗原的抗体应答不正常；

3）反复细菌或病毒感染；

4）淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。

（3）疑似：男性，先天性血小板较少（＜ 70000/mm3）、血小板体积小或男性患者因血小板减少症行脾切除术，具备以下至少 1 项

1）湿疹；

2）对多糖抗原的抗体应答不正常；

3）反复细菌或病毒感染；

4）自身免疫性疾病；

5）淋巴瘤、白血病或脑肿瘤

根据 WAS 临床分型评分标准3，又可分为 X 连锁中性粒细胞减少症、间歇性 X 连锁血小板减少症、X 连锁血小板减少症、典型 WAS。

表 2.WAS 临床分型评分标准8-10

三

WAS 异基因造血干细胞移植的时机如何选择？

目前异基因造血干细胞移植（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治疗 WAS 最有效的方法，HLA 匹配的家庭或非亲属捐赠者的患者在接受造血干细胞移植后 5 年 0S 为 73.8% ～ 90.8% 4。同胞全合异基因造血干细胞移植是首选治疗方法，2001 - 2009 年移植患者的 5 年 OS 为 90.8% (95% CI: 67.7- 97.6%)，而 1990 - 2000 年移植患者的 5 年 OS 为 62.5% (95% CI: 34.9%- 81.1%)5。5 岁以下的患儿行无关供者异基因造血干细胞移植已取得与同胞全合移植相似的结果6，但移植物抗宿主病（graft versus host Disease，GvHD）发生率较同胞全合移植高。儿童 WAS 患者行脐血移植 5 年 OS 可达 83% 7。单倍体移植治疗 WAS 的报道逐渐增多，若无其他合适供者，有经验的单位可进行单倍体移植。

对于存在严重、难治的血小板减少、危及生命的出血、严重感染、出现恶性肿瘤、自身免疫性疾病的患儿，除了支持治疗外需尽快选择合适造血干细胞移植供者，对于存在同胞全相合供者或合适的无关供者的患儿，如年龄大于 1 岁，应及时行 allo-HSCT，对于小于 1 岁的患儿，如果存在危及生命出血、感染等症状，应尽快移植，如果无危及生命的症状，可支持治疗，待 1 岁后行 allo-HSCT。如患儿无同胞全合和骨髓库无关供者，可行单倍体移植。具体流程见下图1。

应用临床评分系统对 WAS 患者进行评分，根据疾病严重程度进行分类，以预测未来的预后和指导治疗1。WAS 临床评分系统如下：

图片来源：来自参考文献1

护士介绍

姚欢欢 主管护师

大连医科大学附属第二医院血液科

于大连大学获学士学位，从事血液病、骨髓移植护理工作 10 余年。曾于上海儿童医学中心进修，对儿童骨髓移植专项护理有丰富经验。

造血干细胞移植患者经过预处理使骨髓处于功能抑制状态，极易合并感染、出血以及药物毒副作用所致的严重并发症，这些都将影响移植成功与否，良好的护理是确保移植成功的一个重要因素。在层流病房进行全环境保护，通过对移植患者病情发展的严密观察及病情突变时应急处理，根据不同情况对患者进行个性化心理护理，移植中与医生密切协作，及时发现和正确处理相关并发症是提高移植成功率的关键因素。

该患儿年龄小，配合度差，化疗药物耐受性差，我们将化疗相关的黏膜炎护理、造血干细胞回输及全环境防护等作为护理工作的重中之重。

一

化疗相关的黏膜炎护理

01

大便失禁管理

患儿在移植 -7 日出现轻度腹泻，每日黄色稀水便 250 ml 左右，予蒙脱石散口服对症治疗，移植 -2 日出现重度腹泻，每日黄色稀水便 550 ml 左右，予康复新液 10 ml＋蒙脱石散 3 g，2 次/日灌肠治疗，以米粉替代奶粉喂养为主，静脉补充营养液。

02

结构化皮肤护理方法

移植 + 4日出现肛周黏膜红肿破溃，在肛周黏膜破溃处理上，我们采取：腹泻后须及时清洗，使用氧化锌、金霉素软膏抑菌治疗，金因肽粘膜修复。使用棉质尿布，经常更换，保持皮肤透气。在我们精心的护理下，移植 +７ 肛周黏膜恢复完好。

二

造血干细胞回输

1、回输第 1 日予去浆骨髓 86 ml 及去红去浆骨髓 137 ml 分次输注，之前予甲泼尼龙静点，布洛芬悬浮液口服，同步地塞米松静点抗过敏治疗。

2、回输第 2 日，外周造血干细胞 70 ml 输注同步地塞米松静点。

3、控制总液体量，普通液体输液速度 20 ml/h，造血干细胞速度 30 ml/h，避免过快，引起心衰。

4、持续心电监护及指脉氧监测，硝苯地平控制血压，血压维持在 55 - 70 / 95 - 110 mmHg 之间。

5、每两小时结算液体出入量，避免液体潴留，引起血压增高。

三

全环境防护

1、采取相对固定责任护理模式。

2、协助完成基础护理、服药到口等。

3、每周进行物体表面及空气培养监测、完善体表及导管血微生物监测。

4、独立医疗器械，每日酒精擦拭。

经过严谨、务实、踏实、创新的护理，最终患者顺利出仓，取得良好预后。

No.3

小 结

WAS 是一种 X 连锁隐性遗传性疾病，致病原因为 WAS 基因突变。临床以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现。该病容易发生恶性肿瘤，也可发生自身免疫性疾病，平均寿命 11~15 年，多因感染、出血（颅内）、肿瘤等因素死亡。目前异基因造血干细胞移植 WAS 唯一治愈手段，对于存在严重临床症状的患儿，越早进行造血干细胞移植，患儿越能从移植受益。