利用转录组数据构建预后模型的8分+发文技巧

大家好！今天给大家介绍一篇2022年4月发表在eBioMedicine（IF:8.143）上的一篇文章。作者基于LGG患者的转录组数据构建可以准确预测患者预后的模型-APOLLO。

APOLLO: An accurate and independently validated prediction model of lower-grade gliomas overall survival and a comparative study of model performance

APOLLO：可以准确预测低级别胶质瘤患者总生存期的预后模型

摘要

背景：目前还没有准确稳定预测低级别胶质瘤（LGG）患者生存期的预后模型，本研究旨在结合临床数据，基因互作信息和转录生物标志物构建LGG患者的预后模型。

方法：基于6个LGG患者的1420例转录组数据集构建可以准确预测LGG患者总生存期的预后模型-APOLLO，并将APOLLO模型与现有预测模型进行比较。

结果：APOLLO可以准确鉴定死亡率较高的患者，APOLLO可以准确预测6个独立数据集的36个月和60个月的生存率，AUC分别为0.901和0.843。此外，APOLLO可以有效筛选死亡敏感性患者。

流程图

结果

1. 数据集的获取和下载

从公共数据集下载LGG患者的转录组数据集，分别为TCGA-LGG, CGGA1, CGGA2, GSE108476, GSE61374, GSE16011，共包括1420例样本。

2. 开发和构建APOLLO

对TCGA-LGG数据集分别进行单基因Cox回归分析和双基因Cox回归分析，鉴定到42个基因和307对基因对与TCGA-LGG患者的总生存期有关。使用CGGA1数据集进行验证，鉴定到其中的28个和27对基因对。随后，作者使用正向逐步回归策略构建Cox模型，该模型共包括5个基因和4对基因对，最终APOLLO定义为：

APOLLO_Score=0.0312*age+0.5276*grade-0.5510*IDH 0.5163*1/19q+ 0.7528* Transcriptional_Score。

Transcriptional_Score=0.2976*CHIC2+0.35*IGF2BP2+0.2387*ITGAV+0.5532*MSN+0.4034*PLCG1+0.2361*BCORL1-0.1082*PRF1-0.2498*BCORL1*PRF1-0.1674* HMGA1-0.1058*TFG+0.1930*HMGA1*TFG-0.1922*CTNND2-0.1814*GOLGA5-0.2340*CTNND2*GOLGA5-0.0888*FAS-0.2073*SMAD4-0.1724*FAS*SMAD4。

3. APOLLO的功能分析和免疫相关性

对APOLLO中的基因进行KEGG富集分析和GO富集分析，分别鉴定到30条通路，279个生物过程功能，24个分子功能和20个细胞组分功能。随后，作者比较高打分组和低打分组的免疫细胞比例，免疫打分，ESTIMATE打分和免疫检查点表达水平。

4. APOLLO的预测能力

使用6个数据集验证APOLLO模型的性能，根据TCGA-LGG数据集得到的APOLLO打分中位数将这6个数据集分为高风险组和低风险组。生存分析表明，TCGA数据集和独立数据集的高风险组生存期较差（图1a-1f）。为进一步验证APOLLO模型的性能，根据APOLLO打分将这些数据集分为6组，高打分组的患者生存期较差（图1g和1h）。

图1 APOLLO模型的生存分析

5. APOLLP的预测性能

APOLLO预测TCGA和CGGA1数据集36个月和60个月的ROC曲线如图2a和2b所示，AUC分别为0.933，0.888和0.854，0.851。其余4个独立验证集的ROC曲线如图2c-2f所示，AUC分别为0.898，0.893，0.844，0.861和0.896，0.817，0.806，0.790。meta分析表明APOLLP模型可以准确预测TCGA数据集，测试集和两者合并数据集的生存期（2g-2i）。

图2 APOLLO预测患者36个月和60个月生存期的ROC曲线

6. APOLLP的临床净获益

DCA分析表明与其他干预策略相比，APOLLO模型可以获得更高的临床净获益。APOLLO可以从100例患者中鉴定到13例需要进行干预的患者，而基础模型只能鉴定到11例（图3a）。此外，APOLLO的NR高于基础模型，说明APOLLO可以减少不需要进行临床干预的患者数量（图3b）。敏感性分析和通过改变可能性阈值分析表明APOLLO决策曲线高于其他策略，说明APOLLO的稳定性（图3a-3d）。图3e为包括患者临床特征和APOLLO打分的列线图。

图3 决策曲线和列线图

7. APOLLO预测的灵敏度分析

为验证APOLLO的鲁棒性，作者根据患者年龄，性别，WHO分级，IDH突变，1p/19q状态和放疗化疗将患者分为不同亚组并进行分析。在所有亚组中APOLLO均表现出较好的性能，36个月的AUC在0.829-0.907之间，60个月的AUC在0.757-0.921之间。

8. APOLLO模型与已有模型的比较

作者筛选了54篇构建LGG预后模型的文章（图4），其中包括基于基因表达数据的31篇文章，基于lncRNA数据的8篇文章和基于放射学特征的6篇文章。通过整合多水平的生物标志物，构建了30个预后模型，所有模型均适用于LGG患者。从原有文献中提取这些预后模型的预测结果（表1）。有8个研究的样本数量大于1000，其余研究的样本量较小。总的来说，作者收集的预后模型的性能均低于APOLLO模型。

图4 预后模型收集流程图

表1 APOLLO与其他模型的比较

结论

总的来说，作者构建了一个可以准确预测LGG患者预后的预测模型-APOLLO，与已有预后模型相比APOLLO模型的性能较好且稳定性较高，可以作为筛查死亡高风险LGG患者的一种方法。本研究的局限性在于，首先，本研究纳入的研究数据来源于不同测序或微阵列平台可能存在一定异质性；其次，有一部分数据中缺乏临床特征，APOLLO模型还有改进的空间；第三，还需要一定的实验验证APOLLO的准确性。