"CAUSE"包解决孟德尔随机化的水平多效性---原理介绍

水平多效性（horizontal pleiotropy）一直是孟德尔随机化研究（Mendelian randomization，MR）所需要面对的大问题。关于水平多效性，我们又可以将其详细分成两类，米老鼠这里暂且称第一类为“相干水平多效性”（correlated horizontal pleiotropy），第二类为“不相干水平多效性”（uncorrelated horizontal pleiotropy）， 如下图所示 （该图来自2019的PPT ，想查看完整内容，请阅读全文）：

上图中，G代表工具变量（SNP），M代表的就是暴露，Y就是结局，U代表的是混杂因素。图中1代表相干水平多效性，它是指G对Y的水平效应和G对M的效应相关的，并且这种相关是由M和Y的共同混杂因素U导致的；图中2代表不相干水平多效性，它是指G对Y的水平效应和G对M的效应不相关，也即G对M和Y的影响是通过两种不同的机制产生的。更简单点的理解是：相干水平多效性是因为G和M与Y的共同混杂因素U相关；不相干水平多效性是因为G和M，Y都相关，但这种相关是两种完全不同的机制。水平多效性的存在，往往会导致MR研究的假阳性率大大升高，因此我们必须重视。

关于相干和不相干水平多效性，目前都有相关的解决方案，但都不是很完善。对于相干水平多效性，之前介绍的“weighted median”是一个比较合适的方法，而目前解决“不相干水平多效性”的主流方法有两种，一个是MR-Egger回归，另一个是“MR-PRESSO”，米老鼠在之前的推送中已经详细介绍过这两种方法，这里就不赘述。大家需要注意的是，之前的MR研究大部分都比较恰当地解决了“不相干水平多效性”带来的影响，但可能忽视“相干水平多效性”带来的影响，这会使得之前的MR研究可能假阳性率偏高。

为了能同时考虑“相干水平多效性”和“不相干水平多效性”，芝加哥大学贺信团队开发了新的MR估算模型“CAUSE”（Causal Analysis Using Summary Effect estimates），其具体模型如下图所示：

该模型将效应分成三大类：（1）causal effect：这一项代表MR估计项，γ就是M对Y的因果效应；（2）correlated pleiotropy：这一项代表“相干水平多效性”，η代表该效应的强弱；（3）horizontal pleiotropy：这一项代表“不相干水平多效性”，θ代表该效应强弱。关于各个参数的具体细节和描述，请参见全文或者阅读原文。

关于“CAUSE”的背景和相关原理我们就先讲到这里，希望大家能理解“CAUSE”方法的初衷以及它对于控制MR假阳性率的作用。

参考文献：

1.Morrison J, Knoblauch N, MarcusJH, Stephens M, He X. Mendelian randomization accounting for correlated anduncorrelated pleiotropic effects using genome-wide summary statistics. NatGenet. 2020 Jul;52(7):740-747. doi: 10.1038/s41588-020-0631-4. Epub 2020 May25. Erratum in: Nat Genet. 2020 May 29;: PMID: 32451458; PMCID: PMC7343608.

2.Verbanck M, Chen CY, Neale B, DoR. Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationshipsinferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. NatGenet. 2018 May;50(5):693-698. doi: 10.1038/s41588-018-0099-7. Epub 2018 Apr23. Erratum in: Nat Genet. 2018 Aug;50(8):1196. PMID: 29686387; PMCID:PMC6083837.

3.Burgess S, Thompson SG.Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method.Eur J Epidemiol. 2017 May;32(5):377-389. doi: 10.1007/s10654-017-0255-x. Epub2017 May 19. Erratum in: Eur J Epidemiol. 2017 Jun 29;: PMID: 28527048; PMCID:PMC5506233.