沈阳药科大学孙进/孙丙军团队《Nano Today》：三硫键桥连的前药纳米组装体-探索仍在继续

前药自组装纳米递送系统联合了纳米制剂和前药策略的优势，兼具载药量高和毒性小等特点，具有打破抗肿瘤纳米药物制剂研发壁垒、驱动抗肿瘤药物治疗发展的科学潜力。长期以来，二硫键一直被用作设计前药自组装纳米递送系统的“Gold Standard”。在前药结构设计中引入二硫键有助于增强前药结构柔性、赋予前药响应肿瘤微环境氧化还原敏感性的作用。但是对于结构刚性增强的二聚体前药，二硫键的作用具有局限性。

在前期工作中，利用三硫键独特的含硫二面角和谷胱甘肽(GSH)高敏感性，将三硫键插入到阿霉素(DOX)同源二聚体前药，成功得到了兼具高载药量(67.24％)、高自组装稳定性和高肿瘤选择性三大优势的纳米制剂。但是对于三硫键的研究还有待继续探索。为了解答目前存在的问题，拓展三硫键的应用，以单硫键、二硫键和三硫键为桥连键，合成了三种PTX同源二聚前药，用于三硫键桥连前药纳米组装体的进一步探索。相关工作以“Prodrug nanoassemblies bridged by Mono-/Di-/Tri-sulfide bonds: Exploration is for going further”为题发表于Nano Today。

该研究深入探索了硫键如何影响前药纳米粒的抗肿瘤活性。与单硫、二硫键相比，三硫键有效地促进了前药的自组装，从而改善了前药纳米粒的胶体稳定性、血液循环和肿瘤蓄积。三硫键表现出优于单硫键和二硫键的还原释放能力，并首次被报道作为氧化还原双敏感性的桥连键。在肿瘤细胞中，三硫键可以选择性有效地响应氧化还原微环境，释放出活性PTX。因此，三硫键可以满足PTX同源二聚体前药纳米粒在药代动力学和药效学阶段的各种需求，具有超高的肿瘤递送效率。这些结果突出了三硫键在前药物纳米粒中的关键作用，并为氧化还原敏感型纳米药物的合理设计提供了新的策略。

图1. 用于癌症治疗的单硫/二硫/三硫键桥接的PTX同源二聚体前药纳米粒示意图。

团队简介：沈阳药科大学无涯创新学院孙进教授、孙丙军教授为本文通讯作者，沈阳药科大学博士生杨银贤、左诗意为共同第一作者，文章得到何仲贵教授的指导与支持。该工作获得了国家自然科学基金项目，辽宁省振兴人才计划，中国博士后创新人才支持计划和中国博士后科学基金资助项目的支持。

孙进教授，博士生导师，无涯创新学院、药学院院长，课题组组长。孙进教授长期从事前体药物、纳米药物和仿生药物递送系统的研究，以通讯作者身份在Nature Communications和Science Advances等国际权威期刊发表SCI论文236篇，H指数为39，他引4551次。入选中组部“万人计划”科技创新领军人才，教育部“长江学者特聘教授”。

孙丙军教授，博士生导师。无涯创新学院课题组长（青年PI）。主要研究方向为前体药物、前药自组装技术和抗肿瘤高端制剂的设计和开发。以第一作者或通讯作者身份在Nature Communications、Science Advances、Nano Today、Nano Letters、Small、Biomaterials等领域知名期刊发表SCI论文21篇。作为课题负责人主持了国家及省市级项目6项。申请专利15项。先后获得全国博士后创新人才支持计划、辽宁省优秀博士学位论文、辽宁省自然科学学术成果一等奖等奖项。担任《Acta Materia Medica》和《中南药学》期刊的青年编委。

论文信息

Yinxian Yang, Shiyi Zuo, Jingxuan Zhang, Tian Liu, Ximu Li, Haotian Zhang, Maosheng Cheng, Shujun Wang, Zhonggui He, Bingjun Sun, Jin Sun, Prodrug nanoassemblies bridged by Mono-/Di-/Tri-sulfide bonds: Exploration is for going further, Nano Today, Volume 44, 2022, 101480, https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101480.