Nat Nanotechnol：选择性抑制肿瘤相关巨噬细胞溶酶体内的半胱氨酸蛋白酶以提高其交叉呈递抗原的能力

通过抗原交叉呈递激活CD8+T细胞在消除肿瘤方面非常有效。尽管该功能传统上归因于树突状细胞，但肿瘤相关巨噬细胞（TAM）也可以交叉呈递抗原。同时，TAM也是最丰富的肿瘤浸润白细胞。TAM主要为抗炎的M2表型，其过表达促进血管生成的生长因子（例如，血管内皮生长因子A），促进转移的蛋白酶（例如，基质金属蛋白酶）和抑制性分子（例如，ARG1, IL-10和PDL1）来抑制适应性免疫反应。消耗TAM可以抑制肿瘤生长和转移，且高TAM丰度与许多癌症类型的患者生存率息息相关。这表明M2样TAM可能将成为抗肿瘤治疗开发方面极具潜力的研究靶点。然而，由于TAM调节其交叉呈递抗原能力的机制尚不完全清楚，导致TAM尚未被用于激活CD8+T细胞。

近日，Nature Nanotechnology报道了TAM在其溶酶体中含有过度活跃的半胱氨酸蛋白酶，阻碍了抗原交叉呈递，从而阻止了CD8+T细胞活化。在此基础上，作者开发了一种靶向小鼠TAM溶酶体的DNA纳米装置（E64-DNA）。E64-DNA能够特异性抑制TAM溶酶体内的半胱氨酸蛋白酶群体，通过提高其交叉呈递抗原的能力激活CD8+T细胞来抑制肿瘤生长。此外，当与环磷酰胺组合时，E64-DNA在三阴性乳腺癌模型中展现出持续消退肿瘤的能力。该DNA纳米器件可以以细胞器水平的精确度为目标，重编程巨噬细胞，并在体内实现免疫调节。与递送阿霉素、siRNA或凝血酶等治疗药物的DNA纳米结构不同，这些药物会导致靶细胞死亡，而本文报道的方法不会消除靶细胞。取而代之的是对细胞器重新编程，赋予它一种新的、有益于治疗的特性。

该治疗途径的具体机制为，E64-DNA通过受体介导的内吞作用优先定位于TAM，并运输到溶酶体。通过抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，E64-DNA改善了TAM中的抗原交叉提呈，从而激活CD8+T细胞以对抗肿瘤的发生。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-021-00988-z