敲开免疫细胞进入肿瘤的大门

说在前面

近年来，以抗PD-1(如：nivolumab)和/或抗CTLA-4(如：Ipilimumab)抗体为主的免疫检查点阻断(ICB)治疗，为许多不同类型的癌症患者提供了治疗的全新选择。抗PD-1和抗CTLA-4抗体利用不同的细胞机制，靶向这两种途径可导致抗肿瘤免疫反应的增加，但我们同时也不得不面对的事实是，这类治疗也只对某一些患者有效。

这就引出一个问题，同样的药物为什么会在不同患者群体间表现出如此巨大的差异？

最近刚发表在Cancer Cell（IF:31.74）上的一篇名为“Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy”的文章，给了我们一个全新的视角。

研究内容

事实上，发挥抗肿瘤免疫反应的细胞如想成功清除肿瘤必须考虑两方面的因素。第一个方面就是需要一支强大的免疫细胞军团，只有拥有训练有素且兼具各项功能的免疫细胞互相协作，才能行驶强大的抗肿瘤免疫的潜力；第二个方面就是需要打入敌军内部，即使再强大的军队到不了战场，那对战争的结果也无济于事；而恰恰第二方面是肿瘤细胞逃避免疫细胞攻击的主要手段之一。同时，先前的研究多是集中在如何增加抗肿瘤免疫，而关注肿瘤浸润的不多，本次要分享的研究就是一项很值得学习的研究设计。

作者首先利用甲基胆蒽（MCA）诱导的小鼠癌症模型发现癌症免疫缺陷对TA-HEVc的影响，结果显示在正常和免疫缺陷小鼠的肿瘤的微环境中均存在MECA-79+ CD31+ TA-HEVc。作者发现在两种肿瘤中，TA-HECs与CD8+ T细胞浸润有关，但是在免疫缺陷小鼠的肿瘤中TA-HEC的密度较低。

随后，利用小鼠体内模型，研究人员发现内源性CD4+ T细胞在免疫编辑肿瘤中的TA-HECs诱导中起着关键作用。研究人员接下来进一步分析了ICB治疗对免疫编辑肿瘤中TA-HECs的影响，结果显示，与抗PD-1单药治疗相比，CTLA-4阻断能显著增加TA-HEC的频率和肿瘤浸润性CD4+和CD8+ T细胞的丰度。

这里需要补充一个小知识点：PD-1抗体被认为主要在肿瘤内部部起作用，逆转即将走向衰竭的T细胞；而抗CTLA-4治疗被认为主要作用于外周黑色素瘤反应性的CD8 T细胞群，主要是募集循环中的CD8 T细胞进入肿瘤。

最后作者的结果也表明TA-HECs对接受PD-1单抗治疗的患者影响不大，但对接受抗CTLA-4治疗或者联合治疗的患者生存影响较为显著。

本文的研究结果为了解TA-HECs的分子和功能特征，以及它们在肿瘤免疫和免疫治疗期间淋巴细胞进入肿瘤中的作用提供了理论支持。同时作者也证明了，TA-HEVs与接受ICB联合治疗的转移性黑色素瘤患者的更好的反应和生存率相关，增加肿瘤微环境中MECA-79+ TA-HECs的密度和成熟度，可以增强淋巴细胞向肿瘤的转运，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效

展望

总之，这项研究结果揭示了TA-HECs的分子和功能特征，及其在肿瘤免疫和免疫治疗过程中淋巴细胞进入肿瘤的作用。此外，作者还发现，发育成熟的TA-HECs数量和与转移性黑色素瘤患者联合ICB治疗的效果和生存率相关。在肿瘤微环境中增加MECA-79+ TA-HECs的密度和成熟，可以增强淋巴细胞向肿瘤的转运，提高肿瘤免疫治疗的疗效。

此项研究无疑为那些对免疫检查点抗体治疗无应答患者提供了新的视角，使用药物诱导或促进MECA-79+ TA-HECs的成熟，可能有利于改善免疫检查点抗体治疗的疗效。但因为这项研究主要是在黑色素瘤患者中进行，需要在其它实体瘤中开展更多相关研究。