基于网络模块预测联合用药

Network-based prediction of drug combinations

IF：11.878

2019.3.13

基于网络的方法可以提供了一个量化疾病-疾病关系和药物-疾病关系有前景的框架，可以帮助加速药物研究。这些方法学上的进步提出了超越“单一药物，单一靶标”的模式并探索“多重药物，多重靶标”的可能性，这些可能性旨在同一疾病模块内同时调节多种疾病蛋白，同时最大程度地降低毒性。

这项研究中量化了人类蛋白质-蛋白质相互作用网络中药物靶标与疾病蛋白质之间的关系，从而得出了一种合理的基于网络预测药物联合的策略。

数据：

1. 蛋白互作数据：

（1）来源高通量的酵母双杂交实验，3套数据集，其中一套是未发表的

（2）文献收集

（3）通过三维结构识别的物理互作

（4）文献来源的低通量和高通量实验检测激酶与底物的相互作用

（5）文献来源的低通量实验研究信号网络

最终：243603个蛋白互作关系，涉及16677个蛋白

2. 药物靶点数据：

（1）药靶来源：DrugBank , the Therapeutic Target Database , the PharmGKB database

（2）保留生物活性（Ki, Kd, IC50 or EC50） 都不大于10 μM的（认为这种药物与靶点的亲和性好）抑制常数/效价（Ki），离解常数（Kd），中值有效浓度（EC50），中值抑制浓度（IC50）

（3）蛋白质有唯一的UniProt登录号

（4）在UniProt数据库中蛋白质标记为“reviewed”

（5）人类蛋白质

最终：15051个药物靶点互作关系，包括4428种药物和2256个靶点

3.实验验证联合用药：681对

4. DrugBank database不良药物互作：13,397对临床报道的不良药物互作

一、基于网络中邻近性定量药物-药物关系

1. 根据药物靶点模块评估药物邻近度：

dAA：药物A靶点模块中平均最短距离

dBB：药物B靶点模块中平均最短距离

dAB：模块A、B之间靶点间平均最短距离 (Fig. 1a)

sAB < 0时，两药的靶点模块有共享的网络邻居 (Fig. 1b)

sAB ≥ 0时，两药的靶点模块在拓扑学上是分开的(Fig. 1c)

Fig. 1a-c

2.药靶模块之间的网络邻近性（sAB）与药物相似性、生物学相似性、功能相似性和临床相似性相关。

（1）药物相似性：基于药物结构信息，通过使用Open Babel v2.3.1计算每种药物的MACCS fingerprints，然后对于每对药物计算Tanimoto coefficient (T)（Fig. d）

（2）药物共表达：GTEx V6 release下载32个组织的RNA-seq 数据，在每个组织中计算药物A靶基因a和药物B的靶基因b的Pearson’s 相关系数 (PCC(a,b) ),将PCC(a,b)注释到蛋白互作网络建立共表达蛋白互作网络，A、B两药物共表达相似性是其所有配对靶点PCC均值。（Fig. e）

（3）蛋白序列相似性：UniProt下载药靶蛋白序列，使用Smith–Waterman algorithm计算药物A靶点a和药物B的靶点b的序列相似性SP(a, b)，A、B两药物蛋白序列相似性是其所有配对靶点SP(a, b)均值。（Fig. f）

（4）临床相似性：通过从DrugBank 下载FDA批准药物的Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) 分类系统的ATC codes，计算每个药物的每个ATC的临床相似性，然后取均值。（Fig.j）

（ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）系统，即解剖学治疗学及化学分类系统，是世界卫生组织对药品的官方分类系统。）

Fig. 1d-f，j

3.GO相似性分析

使用R包GOSemSim，一个基于图形的语义相似性计算方法，计算药物A靶点基因和药物B的靶点基因的相似性。

Fig. 1g-i

二、药物结合-疾病的网络构成

1. 将所有可能的药物-药物-疾病结合的方式根据模块的重叠情况分成6类：

Fig. 2

如果组合中的至少一种药物未能定位在疾病模块附近，则该组合的治疗效果不大于单一疗法。

第一个主要发现：要使药物对具有治疗作用，两个药物靶标模块必须与疾病模块重叠。

第二个发现：Overlapping exposure（Fig.2a）中，有药物联合有显著的不良反应，如导致高血压。癌症是一种具有强大遗传贡献的慢性疾病，很少是由不良药物相互作用引起的。

三例心血管outcomes中验证Overlapping Exposure，确实有不良反应现象：心律失常，心力衰竭和心肌梗塞。

第三个关键发现是，只有与疾病模块具有Complementary Exposure关系的药物对（Fig.2b）对药物联合疗法显示出统计学上显着的功效。

三、基于网络发现治疗高血压的联合用药

（1）限制药物靶点模块是Complementary Exposure关系，对 65 个FDA批准的治疗高血压的药物联用（Fig.3a），24种药物联合用法有59%的精度（AUC = 0.589 ±0.002）。这种基于网络的方法优于传统的化学信息学（AUC = 0.489±0.002）和生物信息学方法（AUC = 0.529±0.002），表明网络邻近性为识别用于治疗高血压的新药物组合提供了有效的策略。

Fig. 3

（2）hydrochlorothiazide是一种治疗高血压的药物，选择与其是 Complementary Exposure关系的，根据sAB排序的TOP30种药物，其中如spironolactone 与hydrochlorothiazide 结合，已获批用于治疗高血压，这两种药物都在高血压疾病模块内(Figs. 3b)。

一个最近的临床研究报道，nifedipine与hydrochlorothiazide联用对降低血压有显著的协同作用。基于网络的模型已成功识别出在高血压疾病模块中具有明确药物药理学途径的已知高血压药物组合(Figs. 3b)

小编总结：

基于网络来预测药物联用是个很好的思路，本文中有一个重要结论，当药物靶点模块都与疾病基因模块有交叠，且两者不交叠的时候联合用药效果好。但是本文主要介绍的是高血压的联合用药，我们是不是可以用类似方法在肿瘤中进行相关分析呢~