比较脑磁图与高密度脑电图的内在功能连通性

脑磁图(MEG)与基于限带功率包络相关的静息状态功能连接(rsFC)联合使用，可以研究人类大脑内在网络所组成的静息状态网络(RSNs)。然而，目前MEG系统的可用性有限，阻碍了电生理rsFC的临床应用。在这里，我们直接比较了已知的RSNs以及全脑rsFC连接体及其状态动力学，这些数据来源于同时记录的MEG和高密度头皮脑电图(EEG)静息状态数据。通过比较头部边界模型和头部有限元模型的结果，研究了头部模型精度对脑电rsFC估计的影响。结果显示，除额顶叶网络外，MEG和EEG获得的RSN图大部分相似。在连接体水平，与脑电图相比，MEG对额部rsFC的敏感性较低，而对顶枕部rsFC的敏感性较高。这主要是由于脑磁图传感器相对于头皮位置的不均匀性，当考虑相对脑磁图传感器位置时，显著的脑磁图差异消失了。在区分灰质和白质的脑电图中，默认网络是唯一需要高级头部建模的RSN。重要的是，rsFC状态动力学的比较证明了MEG和头皮脑电图之间的较差的对应关系，表明了对瞬态神经功能整合的不同成分的敏感性。因此，这项研究表明，基于人脑连接体的静态rsFC研究可以以类似于MEG的方式在头皮脑电图中进行，为rsFC分析的广泛临床应用开辟了道路。本文发表在NeuroImage杂志。。

1. 介绍

人类的大脑本质上组织成大规模的功能网络，这些功能网络在人类大脑的主要功能，如感觉刺激的处理、目标导向的任务表现或自发认知中发挥着核心作用。功能磁共振成像(fMRI)对静息态功能连接(rsFC)的研究发现了几个静息态网络(RSNs)。利用脑磁图(MEG)结合限带包络相关方法也发现了类似的RSNs，从而揭示了它们的频谱和时间动态。

rsFC的概念也具有很大的临床意义，因为它需要的患者数量最少，并减轻与任务相关表现差异相关的偏见。电生理rsFC的一个明显优势是避免了在一些脑疾病和健康衰老中发生的区域性神经血管耦合改变的问题，这影响了fMRI血氧水平依赖信号。然而，基于MEG的rsFC从研究到临床的广泛转化必然会受到当前MEG系统有限的可用性和成本的阻碍。另一方面，脑电图(EEG)相对便宜(即使在高密度版本中)，因此更易于在临床环境中使用，促进了rsFC和RSN映射从MEG到EEG的转换。

Siems等人(2016)的重要研究表明，使用同步脑磁图/脑电图记录，64通道头皮脑电图足以重建(至少)4个与脑磁图获得的RSNs相似的RSNs，尽管可能由于传感器数量较少，空间分辨率较低。Liu等人(2017,2018)通过结合高密度256通道头皮脑电图和高级头部建模，能够以更好的空间分辨率检测大多数经典RSNs。然而，最近fMRI和MEG rsFC研究的主题仍有待推广到头皮脑电图，例如，功能性连接体及其瞬态动力学。连接体提供了包含所有RSN内和跨RSN交互的大脑rsFC的全局表示，这允许，例如，将大脑功能集成到图形中的模型化，或预先检查疾病相关的问题。这种全脑设置对于在短时间尺度(即1-10秒)内一致理解rsFC动态也是必要的，在短时间尺度内，RSN会瞬间分裂成子网络并建立跨网络耦合，从而形成rsFC的动态状态。动态rsFC对人脑功能整合至关重要，可能比静态rsFC对某些生理过程更为敏感。

在这里，我们同时使用306通道脑磁图和256通道头皮脑电图记录，并直接比较产生的电生理连接体，包括它们的动态方面。在Siems等人制定的rsFC中，rsFC是由足够大的覆盖脑回和脑沟的皮层区域产生的，因此可以被MEG和头皮脑电图检测到，我们预计两种模式会产生相似的静态和动态rsFC模式。此外，考虑到灰质/白质分离对脑电图源重构的重要性，我们考虑了脑电图连接体的两个版本:一个基于不区分灰/白色组织电导率的三层头部模型，另一个基于分配不同电导率值的五层模型。根据Liu等人(2018)的推断，当使用前者时，我们预期MEG-EEG的rsFC一致性为中等，当使用后者时，一致性良好。

2. 方法和材料

选取了24名被试。受试者进行静息状态采集(眼睛睁开，5分钟)，同时采集MEG和高密度脑电图信号。随后对EEG和MEG数据进行了预处理。

正演模拟

前向模型是在参与者的MRI基础上计算的，MRI是使用FreeSurfer软件事先分割的。将脑磁图和脑电图的坐标系统与MRI的坐标系统进行配准，使用三个解剖基准进行初始估计，并使用头部表面点手工优化表面配准。随后，使用蒙特利尔神经研究所(MNI)模板MRI和软件在每个参与者的MRI上非线性变形，构建了一个体积大小的常规5mm源网格。然后在每个网格点放置三个正交的电流偶极子。考虑到神经磁信号对头部电导率不准确的相对稳健性，我们使用单层边界元法(BEM)对该源空间进行MEG正演建模。另一方面，我们考虑了两种不同的头皮脑电图正向模型:(1)三层BEM(BEM3)。(2)五层有限元模型(FEM5)。

功能连通性评估

我们在这里量化了两个源时间之间的固有rsFC，因为它们的包络相关之前进行了信号正交化以校正空间泄漏。对于静态rsFC，包络线在1hz以下进行低通滤波，并计算整个记录长度的时间相关性。

虽然我们的主要研究重点是连接体，但在Siems等人(2016)之后，我们首先对基于种子的静态rsFC图进行了质量控制分析，这些静态rsFC图与5个知名MEG RSNs（主导频段）相关。

在连接体方法中，我们估计了信号之间的rsFC，总结了大脑内源重构活动。使用自动解剖标记图谱，我们将大脑分成82个皮层区域，其中我们丢弃了脑深部结构，如壳核、苍白球和尾状区。我们提取每个脑区的信号，作为该脑区内所有点源估计的主分量。

动态连接体的状态分类

为了从滑动窗口rsFC矩阵中提取动态rsFC状态，我们采用了一种k-means聚类方法。初始聚类设置为数据的k个第一个主成分。为了识别为rsFC数据建模所需的少量状态，我们对1到50之间的所有参数k应用了这种聚类。

使用组水平静态rsFC图或矩阵的Pearson相关性来量化不同模式间RSNs或连接体的地形相似性。

3. 结果

网络图

图1为使用MEG、EEG-BEM3和EEG-FEM5获得的5个RSNs的基于种子的静态rsFC图。所有经典初级RSNs，即SM1、A1和V1在每个通道内都可识别，相应的跨通道相似性均显著。使用FEM5而不是BEM3会增加MEG和EEG的A1 RSN相似性，但SM1和V1 RSN没有影响。MEG和EEG-FEM5之间存在典型的前后相互作用，两者的图相似，而与EEG-BEM3不相似，而BEM3以额叶rsFC为主，导致图不相同，使用FEM5代替BEM3时，MEG-EEG相似性显著增加。最后，MEG FP图的地形特征与EEG-BEM3和EEG-FEM5的地形特征有明显的不同，后者与MEG-BEM3和EEG-FEM5相似，且不受正演模式类型的影响。MEG FP图对半球内额顶叶连接最为敏感，而EEG图对半球间额顶叶连接较为敏感。

图1：基于种子的静态rsFC映射选定的rsFC与MEG(第一列)、EEG-BEM3(第二列)和EEG-FEM5(第三列)叠加在MNI脑上。种子用蓝点表示。冠状和轴向MRI切片的位置由每个切片下方的MNI x、y或z坐标表示。为便于可视化，设置了RSN图的阈值。结果还显示了跨通道空间相似性(浅灰色:MEG vs EEG-BEM3，深灰色:MEG vs EEG-FEM5，黑色:EEG-BEM3 vs EEG-FEM5)，以及脑电正演模型导致的MEG-EEG相似性的变化。

图1

静态连接体

图2显示了在α和β频段中每个模态获得的静态rsFC矩阵。定性地说，MEG连接体显示相对集中的rsFC模式，主要在顶叶、枕叶和扣带回区(图2，最左)。值得注意的是，MEG的rsFC是通过汇集来自两个不同系统的数据进行估计的，但它们在系统类型中没有显示出显著的依赖性。事实上，使用分类回归器识别相应系统类型的个体MEG的rsFC的回归分析并没有显示任何显著的相关性。脑电图也可以观察到类似的顶枕扣rsFC模式，但脑电图也显示了大量的β波段前额rsFC(图2，中间)。值得注意的是，EEG的rsFC较MEG的rsFC模糊。正演模型类型(BEM3和FEM5)对脑电连接体也无明显影响。

图2：静态功能连接体在α(上)和β(下)频段，MEG(第一列)，EEG-BEM3(第二列)和EEG-FEM5(第三列)。大脑脑区由半球和叶(额叶、顶叶、枕叶、颞叶和扣带)聚集。三种方法中rsFC矩阵的阈值设置一致。交叉通道空间相似性(浅灰色:MEG vs EEG-BEM3，深灰色:MEG vs EEG-FEM5，黑色:EEG-BEM3 vs EEGFEM5)。

图2

这些rsFC矩阵的相关性分析表明，各模态在α和β频带均产生了显著相似的连接体，EEG正向建模类型对MEG-EEG相似性没有显著影响。顺便说一下，最后的结果也表明，改变精确的电导率值(这是非常不同的，例如，BEM3颅骨电导率是FEM5的60%)并不会显著影响脑电图的rsFC估计。作为对照，我们使用FEM5颅骨电导率值重新推导了EEG-BEM3连接体，并获得了几乎相同的rsFC矩阵。

为了研究脑电图和脑磁图连接体之间可能的拓扑差异，我们进一步考虑了区域rsFC值的对比，即标准化全脑平均rsFC(EEG比MEG高，见图2)。在α和β频段，且独立于EEG正向模型类型，EEG在额叶区节点内的区域rsFC较高，MEG在顶枕区节点内的区域rsFC较高(图3左、中、第二和第三行)。我们进一步观察到，与EEG-BEM3相比(图3左，第二排)，MEG在额顶叶区域之间的区域α波段rsFC更高。这种脑电图正演模型的影响也可以在两种模式的直接比较中看到，主要在α波段(图3右，第二行)，很少在β波段(图3右，第三行)。

图3：静态区域连接体rsFC矩阵的交叉模态对比，比较MEG与EEG-BEM3(左)、MEG与EEG-FEM5(中)、EEG-BEM3与EEG-FEM5(右)。显著的校正p值显示为矩阵(第一行)，其中脑区由半球(左:左，R:右)和叶(额、顶叶、枕叶、颞叶和扣带)收集。每个矩阵的上三角形和下三角形分别对应α和β频段。在MNI玻璃脑上也显示了具有显著对比的连接(α:第二行;β:第三行)。

图3

与MEG相比，脑电图的额叶区域rsFC增加和顶枕区域rsFC减少的结果被认为是潜在的驱动因素，这与坐位时所做的MEG记录相关的脑传感器距离的不均匀地形有关(即，后源可能比前源更接近脑磁图传感器，因为出于明显的舒适原因，头部通常位于脑磁图帽子的后面)。因此，我们比较了脑磁图帽子和头皮脑电图传感器网获得的组平均脑传感器距离(具体来说，每个大脑与最近传感器之间的距离)(图4)。根据不同区域的不同，MEG传感器与头皮脑电图电极之间的距离为2-4cm，在MEG区域rsFC占主导地位的顶枕区差异最小，而在头皮脑电图区域rsFC占主导地位的额区差异最大。因此，我们假设区域rsFC对比与脑传感器距离的MEG与EEG差异之间的关系。为了证实这一定性观察结果，我们从每个矩阵条目中回归出两个对应脑包的距离差异后，重复进行对比分析。rsFC对比及其双回归模型如图5所示，没有显著的MEG与EEG对比残留。

图4 从每个脑区中心到MEG帽子与头皮脑电图网的脑传感器距离的差异

图5：对于每个矩阵条目，我们利用两个对应的距离差异使用双重回归对两个脑区之间的rsFC进行建模。在α(左)和β(右)波段，rsFC对比矩阵及其回归模型显示了MEG与EEG-BEM3(上)和EEG-FEM5(下)的比较。

图5 脑传感器距离对区域rsFC对比影响的回归分析

连接状态动力学

然后研究了动态rsFC状态的交叉模态相似性。在不同的模式和频段中，最优状态数非常相似，即7-10(表2)。具体的状态rsFC模式详见图6和图7。

表2 每个模态和频带的状态数

图6：与MEG(左)、EEG-BEM3(中)和EEG-FEM5(右)识别的α波段动态rsFC状态。状态之间的时间配对用箭头表示(MEG和EEG-BEM3之间呈绿色，MEG和EEG-FEM5之间呈橙色，在EEG-BEM3和EEG-FEM5之间呈紫色)。

图6

图7 β波段

状态时间序列的时间相关性显示MEG与EEG的对应度较差。在α波段，当使用BEM3时，我们仅识别出一对显著对应的MEG和EEG状态，当使用FEM5时识别出两对显著对应的MEG和EEG状态。我们在β波段没有得到时间配对。从图6可以看出，三个显著态对在空间上也是相似的。使用BEM3识别的MEG-EEG对主要涉及左颞区和双额区之间的rsFC(图6，绿色箭头)。用FEM5获得的结果对应枕部(图6，上橙色箭头)和双侧感觉运动rsFC(图6，下橙色箭头)。这在某种程度上限制了脑磁图和脑电图状态之间的对应关系，而两种脑电图模式的比较则显示了大多数状态的显著配对。大多数EEG-BEM3状态在时间上对应一个或两个EEG-FEM5状态，每一对都由空间上相似的rsFC矩阵组成。一种状态被分成两种状态的情况可能可以用两种脑电图模式中状态数的差异来解释。在α波段(图6)，与EEG-BEM3相比，我们识别的EEG-FEM5状态更少，三个EEG-BEM3状态混合为两个EEG-FEM5状态。相反，在β波段(图7)，EEG-FEM5的状态比EEG-BEM3的状态更多，两个EEG-FEM5状态混合成一个EEG-BEM3状态。

包络信号

图8显示，在额静态rsFC和rsFC状态动力学中观察到的MEG-EEG差异模式也可以在包络信号水平上直接识别。在所有病例中，顶枕区MEG和脑电图的包络时间程比额叶区显著相关(图8左)。1 Hz低通道的跨模态包络相似度也显著高于10 Hz低通道(图8左)。这让人想起脑磁图和脑电图rFC状态之间的不一致。图8(右)是SM1种子右侧(见图1，顶部)和左侧同源源的β-带包膜时间过程的摘要。即使在这些短片段上，这个例子也说明了当从慢包络到快包络时，脑磁图和脑电图信号之间的对应关系的损失。

图8：左图:两个低通滤波器(浅灰色:1hz，深灰色:10hz)和两个脑电正向模型的脑磁图与脑电图的α和β波段包络图的时间相关性。每个大脑区域(额叶、颞叶、扣带、顶叶和枕叶)的相关性是平均的。还强调了采用Bonferroni校正的t检验的显著影响。右图:说明了模态和低通滤波对右侧SM1种子(位置如图1所示，上图)及其左半球同源源的包络相似性的影响。

图8 源包络信号的交叉模态相似性

4. 讨论

在本研究中，我们直接比较了已知的RSNs和全脑rsFC连接体及其状态动力学，这些数据来源于同时记录的MEG和头皮高密度脑电图静息状态数据。除了发现相当相似的RSN模式外，我们还发现从脑磁图和头皮脑电图静息状态数据重建的内在功能连接模式在额叶和顶枕区rsFC的敏感性上存在差异。这种差异主要影响FP RSN，似乎与前脑磁图传感器通常比后脑磁图传感器离大脑更远有关。区分灰质和白质会影响头皮脑电图对rsFC前后方向的估计，而且对于恢复脑磁图所观察到的DMN是必要的。最后，重要的是，我们发现状态时间动力学的模式之间几乎没有一致性，这似乎源于快速包络波动(即1Hz以上)的不同。这表明脑磁图和脑电图对瞬时神经功能整合的不同成分敏感。

脑磁图与头皮脑电图静态rsFC模式相似

MEG和头皮脑电图均导致相似的RSN模式(FP RSN除外)，这与之前的工作一致。值得一提的是，在Siems et al.(2016)中，被试保持双眼紧闭，而在本研究中则保持双眼张开。我们的研究结果表明，尽管存在这种实验差异，MEG和EEG在RSN方面是一致的。我们的研究将这种跨模式一致性推广到全脑连接体。尽管如此，我们还是发现了地形上的差异，即与头皮脑电图相比，MEG区域的rsFC在额叶区较低，枕顶区较高。因此，额叶区脑磁图与脑电图包络信号的一致性最小。这些差异可能是由于脑磁图与脑电图传感器与脑源的相对距离不均匀造成的。这可以解释为，增加脑传感器距离会降低脑磁图/脑电图信号振幅，进而影响rsFC估计。与脑电图电极相比，额部脑磁图传感器确实离头皮更远(约4厘米)，而后部传感器(约2厘米)。假设脑磁图传感器的噪声水平相当，信号丢失导致较低的信噪比，因此较低的脑磁图rsFC估计额节点与后节点。这一效应可能解释了为什么用MEG获得的FP RSN没有揭示半球间额叶连接(EEG对这一连接比较敏感)，而只揭示了半球内额-顶叶连接。值得注意的是，在基于不同传感器布局的脑磁图系统中，这种对后rsFC的偏倚可能不那么突出。例如，有人认为CTF MEG可能比这里使用的Neuromag系统更好地识别额部rsFC。也就是说，大脑传感器距离增加一倍的效果必然会使信号幅度减少一倍(磁力计)到八倍(梯度计)之间，所以我们预计无论低温MEG系统使用什么，这个问题都将继续存在。未来，可穿戴头皮神经磁力仪的兴起将彻底解决脑传感器距离的问题。此外，基于光泵浦磁强计(OPMs)的头皮脑磁图系统与目前基于超导量子干涉器件(squid)的脑磁图系统相比，信噪比和空间焦度有显著提高。因此，我们设想，OPMs最终将提供比squid或EEG更高的rsFC空间分辨率成像，至少有一次多通道系统将具有足够多的OPMs。因此，这项新技术可能最终超越头皮脑电图和低温MEG的性能，成为电生理rsFC研究的参考技术。

无论如何，我们得出结论，基于SQUID的脑磁图和头皮脑电图都可以绘制出类似的静态rsFC模式。尽管存在脑传感器距离偏差，但这种收敛符合Siems等人(2016)的假设，即静态rsFC和RSNs是由大到足以覆盖脑沟和脑回的皮层区域产生的，因此，至少在组水平上，可以缓解脑电图和脑磁图对精确的源定位和由颅骨电导率或电导率各向异性引起的场畸变的敏感性差异。然而，我们对动态连接体的分析对这一假设提出了质疑。

脑磁图与脑电图之间的不协调状态动力学

脑磁图和脑电图rsFC的状态模型显示出相似的复杂性。因此，我们期望MEG和EEG状态之间有高度的一致性。然而，他们的时间对应充其量也只是边缘。这可能是由于短时相关估计中的强统计误差，这可能是两种模式中独立的，从而妨碍了它们的可比性。与正交化不对称相关的空间泄漏错误校正也可能导致这种差异。尽管如此，考虑到k-means聚类中的平均过程，它们在rsFC状态水平上的影响可能没有预期的那么剧烈。另一个与rsFC估计细节无关的更基本的因素是，用于动态rsFC估计的脑磁图与脑电图高频包络信号之间缺乏时间对应。这与静态rsFC下缓慢的1-Hz低通滤波对应物的时间相似性形成了对比。对于这种低/高包络频率二分法的一种可能的解释是，静态的rsFC对应于rsFC状态模式的平均值。时间求和会导致空间平滑，从而降低对rsFC神经发生器精确位置和方向的敏感性。出于同样的原因，时空数据(如源包络信号)的低通滤波有效地诱导了空间平滑。脑磁图和脑电图静态rsFC的收敛可能是由平滑效应而不是“扩展区域”假说解释的。此外，这种平滑效应在较短的动态rsFC时间尺度上被打破，动态rsFC可能对自发神经磁场和神经电场的不同神经发生器具有更高的敏感性，导致MEG和EEG信号的时间一致性差，从而导致rsFC状态分配的差异。在此背景下，脑磁图与头皮脑电图在研究人类大脑的动态功能网络组织方面显得互补(而非多余)。

此外，这种互补性提出了一个有趣的问题，即完整的MEG-EEG集成用于rsFC分析的优势。结合脑磁图和脑电数据进行源估计被认为可以提高定位精度，减少空间范围，但基于包络rsFC的内在功能连接体研究的推广仍有待发展。

头皮脑电图可以进行静态的rsFC检查

该研究表明，静态电生理rsFC分析和RSN地形图可以在头皮脑电图上进行，这与之前的研究一致，可以将这些扩展到全脑功能连接体。实际上，这种观察使静态rsFC的领域从MEG转移到EEG，后者的可用性受到低温和重屏蔽相关的高成本的限制，后者相对便宜(即使在高密度版本中)，更容易获得。特别是，这也必将拓宽电生理rsFC研究的临床应用。一些RSNs已经被确认，主要是通过fMRI，参与了广泛的神经或精神疾病的病理生理学。在静态rsFC的临床评估中，使用头皮脑电图而不是功能磁共振成像的能力显得至关重要，因为一些脑疾病(如中风、阿尔茨海默病、癫痫)的特征是影响功能磁共振成像信号的神经血管耦合。因此，研究静态rsFC与头皮脑电图之间的电生理相关性将成为临床神经科学的一个潜在突破。

在这种情况下，DMN作为一个相关的临床靶点出现，因为它在几种脑疾病中发挥关键作用，尽管它在生理脑组织中也具有中心地位。现已证实，用脑磁图对DMN进行电生理测图是可行的。重要的是，Sjøgård等人(2019)表明，成像包括后内侧皮质在内的所有DMN节点需要基于MNE而不是波束形成的源重建。本研究证实，头皮脑电图和MNE源投影完全映射DMN是可能的，前提是头部模型采用相对精确的灰质和白质区分方法。

当设想临床应用时，还必须考虑两个关键因素来正确评估rsFC:记录时间的长度和电极的数量。Liuzzi等人(2017)表明，使用MEG的个体rsFC的稳健估计需要至少10分钟的静息状态。在这里，我们的记录只持续了5分钟，这就是为什么我们只进行了群体水平的分析。然而，最终，脑电图的rsFC应该基于个体数据稳健估计，以便于临床应用。因此，确定获得稳健的单主体连接体所需的最小记录长度是未来工作中需要考虑的一个重要因素。关于电极的数量，临床系统通常包含32或64个电极。在这里，我们专注于256通道的头皮脑电图，但由于场扩散和体积传导，通过密集电极的记录是高度冗余的，这两者都作为空间低通滤波器有效地作用于头皮电位地形。因此，我们估计256个电极信号只需要大约30度的自由度。这意味着32通道头皮脑电图在理论上可以充分捕获rsFC，至少在大信噪比的限制下。更现实的是，为了补偿噪声和坏通道，需要至少两倍的电极是合理的。因此，我们推荐64通道头皮脑电图作为研究rsFC的最小设置。这一结论与Liu等(2018)对传感器计数对RSN图影响的系统研究一致。

脑磁图和头皮脑电图在电生理动态rsFC研究中互补吗?

这里，脑磁图和头皮脑电图rsFC动力学的差异表明同时记录脑磁图/脑电图的附加价值。这种电生理技术的结合和多模态整合目前仍局限于研究中心，它可以为人类大脑的动态整合结构带来新的见解，如上所述。然而，随着基于可穿戴头皮OPMs的脑磁图系统的出现，同步脑磁图/脑电图与rsFC分析的结合可能最终会彻底改变脑网络功能图谱在临床中的地位。