JCIM | DeepFrag: 编程小白都会用的深度学习先导优化APP

作者 | 罗潇澧 审稿 | 程玉

大家好，今天给大家介绍的是来自匹兹堡大学生物科学系的Green和Durruant近日发表在JCIM2021上的论文。在该论文中，作者发布了一个基于深度学习的小分子配体先导优化开源网页应用——DeepFrag，用户可通过图形化界面进行小分子的先导优化计算，且可以直接在浏览器上运行。

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背景介绍

药物发现是一个成本高昂且耗时的过程。在药物发现前期，研究人员试图找到能够初步抑制某些疾病关联蛋白的苗头化合物。但这些化合物必须经过先导优化，包括添加或交换某些化学部分，旨在提高化合物的结合亲合力或其他与吸收、分布、代谢、排泄和毒性有关的化学性质（ADMET）。而计算机辅助药物设计（CADD）能够加速前期的这些研究。例如，作者团队最近开发了基于3D卷积神经网络的模型DeepFrag来进行更进一步的先导优化，不幸的是，基于深度学习的模型对于非计算机专业研究者并不友好。

为了追求更高的易用性，作者开发了名为DeepFrag的网页应用，为对编程不太熟悉的研究人员提供了图形化的界面，利用本地资源即可运行DeepFrag进行CADD的研究。

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DeepFrag模型

（1）数据及处理

训练数据集为Binding MOAD，其中包括38,702个受体/配体复合物的实验结构数据。在预处理步骤中，作者需要将Binding MOAD的受体/配体复合物数据重新划分为由（receptor/parent，fragment）形式的元组组成的新数据集。其中，parent和fragment是配体的拆分形式。

（2）模型架构

DeepFrag模型由数个3D卷积模型块组成，数据流在经过激活函数sigmoid后计算出一个2048位的分子指纹。

（3）实验结果

在对模型进行超参数的调整后，得到下表所展示的实验结果。

表1 DeepFrag实验结果

可以看到DeepFrag在测试集上，Top-64的结果能达到70%以上的精度。作者认为，虽然DeepFrag没有预测到正确的片段，但所预测的片段实际上很可能会是更好的先导优化选择。

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DeepFrag网页应用

DeepFrag操作步骤主要分为三个部分：设置参数，计算，结果反馈，具体如下图3-1所示。

图3-1 DeepFrag网页操作步骤

a) 设置参数：用户首先需要指定receptor和ligand（如上图3-1-a所示）；

b) 分子视图：接下来用户可以对ligand进行进一步的操作和修改，包括可以删除原子以及指定连接节点（如上图3-1-b所示）；

c) 预测：点击Start DeepFrag按钮，就可以在本地对新的fragment进行预测了（如上图3-1-c所示）；

d) 结果：计算后得到的结果将会以表格的形式反馈到用户界面，用户可以很方便的查看和下载对应文件（如上图3-1-d,e所示）。

参考资料

Green, H.; Koes, D. R.; Durrant, J. D. DeepFrag: A Deep Convolutional Neural Network for Fragment-based Lead Optimization. bioRxiv, 2021.

https://doi.org/10.1039/D1SC00163A

Green, H.; Durrant, J. D. DeepFrag: An Open-Source Browser App for Deep-Learning Lead Optimization. J. Chem. Inf. Model.2021.

https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00103

DeepFrag网页应用

http://durrantlab.com/deepfrag

应用源代码

http://git.durrantlab.com/jdurrant/deepfrag-app

模型源代码

https://git.durrantlab.pitt.edu/jdurrant/deepfrag