AI药物研发公司Exscientia的理念、技术与特点

AI药物研发公司Exscientia近来颇受关注。

今年3月，Exscientia宣布完成1亿美元的C轮融资；今年4月，获得2.25亿美元D轮投资，并可以自行决定是否获得额外3亿美元。

今年4月，Exscientia宣布第一个由AI设计的免疫肿瘤分子EXS21546进入人体临床试验；而在此前的去年1月，Exscientia宣布由AI设计的第一个分子DSP-1181进入I期临床试验；

在短短的一年多的时间内，Exscientia进展迅速。本文对其理念、技术与特点进行梳理。

从一个大胆的理念开始：药物设计自动化

企业的创立与创始人的经历密切相关。

Exscientia的创始人Andrew Hopkins博士曾在制药公司辉瑞工作了10年，负责开辟新的研究方向，包括成药性和网络药理学等方面的内容。2009年离开辉瑞，返回学术界，被任命为邓迪大学医学信息学系主任。

药物发现的过程长期且艰苦，Andrew Hopkins的实验室会议通常在深夜举行。直到有一天，Andrew Hopkins突然觉得：必须有一种更好的药物设计方法，让药物设计变得简单，使得个人就能完成，而不是依靠一个庞大的团队。

‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍药物发现是最后的手工业。

十年后，所有药物都将使用AI进行设计。

---Andrew Hopkins

于是在2012年，Exscientia创立。

Exscientia的目标是用更短的时间和更低的成本创造出质量更高的药物。我们不仅将AI设计的药物投入临床试验，而且我们重新构想了朝着自主药物设计方向发展的整个AI药物开发过程。

---Andrew Hopkins

Exscientia革新药物发现的自动化策略以AI为核心。

Exscientia的树形sculpture logo

树形sculpture logo来自英国生物学家达尔文的笔记中进化和自然选择理论的草图，是Exscientia理念的一种形象体现。与生物的进化类似，AI药物开发也是一种进化，即通过模型不断地学习和分类，在某一个“末梢”获得最优的候选药物分子。

三大技术模块支撑

为了实现药物设计自动化的理念，Exscientia搭建了三大技术模块：CentaurAI、Centaur Biologist、Centaur Chemist。

CentaurAI系统可以减少传统上用于文献评估、专利评估和人工化合物设计的时间，使研究人员能够并行处理多个项目。

CentaurAI

Centaur Biologist推动了Exscientia在靶点选择和治疗领域的创新。Centaur Biologist支持药物靶点的发现和优先排序，确保开发的候选分子与关键的治疗靶点相一致。通过深度学习和矢量嵌入技术，Centaur Biologist从大数据中寻找趋势和新见解，并捕捉语义，预测新关联。

Centaur Biologist

Centaur Chemist则整合了AI驱动的药物设计和高质量的实验，是Exscientia提供的药物设计解决方案。

Centaur Chemist由模仿进化设计的算法驱动，通过深度学习来分析复杂的信息，通过主动学习来从碎片化的高价值数据集中获取新见解。

Centaur Chemist

总体技术流程如下。

Exscientia的技术流程

干湿结合，模型迭代

当面临数据质量问题和数据缺乏问题时，AI药物发现就变得捉襟见肘。于是，越来越多的AI药物发现初创公司开始自主生产数据，将机器学习与湿实验室技术相结合来加速药物开发，Exscientia是其中之一。

Exscientia使用AI来评估靶点和设计分子，而专家则制定目标并通过严格的实验来验证设计，这种结合形成了一个紧密集成的“设计-制造-测试”周期，在保证了数据质量的同时，使得机器学习系统的功能可以最大化。

“设计-制造-测试”周期

Exscientia最近将牛津大学的实验室空间扩大了两倍。

通过数项重要合作将AI带入药物研发

与制药公司的合作，为Exscientia提供了大量的资金，这使得Exscientia不需要首先获得外部投资，就可以快速发展。

2017年2月，Exscientia与GSK合作，利用其AI平台，为GSK的10个疾病靶点开发创新小分子药物。如果达到所有预订的里程碑，Exscientia将从GSK总计获得3300万英镑的资金。

2017年5月，Exscientia与赛诺菲达成了一项战略研究合作，来开发针对代谢疾病的双特异性小分子药物。如果达到交付的相关里程碑，Exscientia可获得总金额为2.5亿欧元的资金。

2020年1月9日，拜耳和Exscientia达成合作，加速发现针对心血管疾病和肿瘤学的小分子药物。如果达到交付的相关里程碑，Exscientia有资格获得总金额为2.4亿欧元的资金（包括预付款、研究付款，近期和临床里程碑付款）。

多管线齐头并进

目前Exscientia有20多个项目正在齐头并进。

Exscientia的Pipeline

AI设计第一个进入临床实验的候选药物

2020年1月30，Exscientia与日本住友制药（Sumitomo Dainippon Pharma）发表共同声明：由AI设计的治疗强迫症的化合物DSP-1181在日本开始I期临床试验。DSP-1181是一种长效的5-羟色胺受体（5-HT1A receptor）激动剂，用于治疗强迫症（OCD）。DSP-1181从最初的筛选到临床前测试结束，用时不到12个月，是AI设计的第一个进入临床实验的候选药物。

DSP-1181是药物发现方法学上的重要事件，很多文章都以之为例，来介绍AI在药物发现中的应用价值。但也有一些人提出质疑。其中以诺华的药物化学家Derek Lowe的观点最具代表性。

Lowe认为，药物的临床前优化不是问题，问题在于靶点，DSP-1181的靶点并非新靶点。药物在II期临床试验的失败，是因为没有选择正确的靶点。

“AI可以帮助我们找到新的分子，但是AI发现的分子有可能最终类似于我们已经研究过的分子。这个特殊的例子并不会大大加快药物发现的速度。”

“即使是世界上最伟大的AI软件，也根本没有足够的可靠信息可以输入，来预测药物对强迫症这种人类精神疾病会发生什么。”

还有人认为，尽管在药物发现领域，AI有很多炒作，但这并不意味着没有取得任何实质性的收益，即使这是渐进式的进步，也应该公开欢迎使用新技术来提高效率……这不是魔杖，而是工具箱中的另一种工具。

AI设计第一个进入临床试验的免疫肿瘤药物

2021年4月9日，Exscientia宣布首款AI设计的免疫肿瘤药物EXS21546进入临床试验。该A2a受体拮抗剂适用于患有晚期实体瘤的成年患者，是通过Exscientia和Evotec的合资公司共同发明和开发的，对目标受体有高选择性，可以通过逆转高浓度腺苷增强人类免疫系统的能力，并可能减少全身性副作用。

该项目有关的临床前数据在2021年4月9日举行的美国癌症研究协会年会上公布。

EXS21546进入临床试验

人与AI结合优于单独的人类流程或AI流程

药物发现工作量巨大，仅靠人工耗时费力。如果需要搜索100亿个潜在分子，那无疑是令人绝望的。

AI将药物发现视为学习问题。AI在药物研发中，可以增加研究人员的“认知带宽”，更快地缩小搜索范围，减少寻找新药的时间和成本。

AI还可以自主筛选来自公共数据库、开源应用和先前临床试验的大量大数据，整合所有数据，并在此基础上形成假设。

不过Andrew Hopkins认为，最好的模式是人与AI的结合，这优于单独的人类流程或AI流程。以国际象棋为例，人类与计算机算法的结合通常可以击败单独的人类或计算机。

在未来，化学家制定战略，AI进行设计工作，协同进行药物发现或许是更好的模式。

参考资料

1.https://www.exscientia.ai/

2.http://www.pharmatimes.com/magazine/2018/may_2018/company_focus_exscientia

3.https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/01/31/another-ai-generated-drug

4.https://techxplore.com/news/2020-02-ai-drug-discovery-discussions.html

5.https://discover.bot/bot-talk/ai-big-pharma/

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