Bioinformatics | EasyVS: 基于分子库选择和结构虚拟筛选的用户友好网络工具

作者 | 张鑫 编辑 | 庞超

今天给大家介绍的是墨尔本大学Douglas E.V.Pires课题组在Bioinformatics“Application Note”系列发表的工作“EasyVS: a user-friendly web-based tool for molecule library selection and structure-based virtual screening”。基于结构的虚拟筛选已广泛成功地应用于药物开发的早期阶段，有助于识别潜在的命中，并指导进一步的实验验证。分子对接是最广泛使用的虚拟筛选方法之一，它使用目标蛋白质的三维结构来预测小分子与感兴趣目标的主要结合模式。通过这种方式，对接可以用于评估一个大的分子库，并识别那些最有可能以期望的方式与目标相互作用的分子。这是识别初始命中的有力工具，大大减少了实验测试的化学空间，增加了筛选阳性化合物的比例。

一、研究背景

对接协议(Di Muzio等人，2017年)、评分函数(Pires和Ascher，2016年)和分子库(Sterling和Irwin，2015年)的显著改进，以及计算能力的更大可用性，使虚拟筛选成为一种更容易处理和可靠的命中识别策略。尽管如此，目前的虚拟筛选方法通常需要专业的计算和技术专业知识。

为了使虚拟筛选对更广泛的受众更加友好和容易访问，本文提出了EasyVS方法，这是一个基于网络的、高效和直观的系统，允许用户从定义蛋白质结构和分子库到只需点击几下鼠标即可进行对接。

本文的系统允许用户根据其属性优化筛选库(并定义感兴趣的化学空间)。通过分子聚类方法，我们可以更快地筛选更大的化学空间，并向用户呈现最佳解决方案。

二、平台介绍

最初，用户被要求通过任意一种方式来定义他们感兴趣的目标上传感兴趣的结构，或使用先前实验结构的生物组装存储在PDB中。然后使用Ghecom分析选定的结构来确定可做药物的口袋。默认情况下选择了最大的口袋进行对接，用户可以选择另一个进行筛选的兴趣区，并可以优化边界和使用的对接参数。这些参数包括框的大小和位置和搜索深度。EasyVS目前支持小分子数据库ChEMBL .24_1、HMDB4.0、Drugbank 5.0、Maybridge、Super Natural、Chembridge、Zinc15。

有许多过滤器可用于精制这些分子库，包括分子量、氢的受体或供体的数量、片段或天然产物。一旦选择了分子库，用户可以选择通过相似性对分子进行聚类，以提高筛选性能。如果用户选择进行聚类，则从每组中随机选择一个代表性分子进行对接。用户可以选择在聚类过程中使用的相似度，这将改变聚类的数量，从而改变对接阶段的分子数量。

图1. 用户被提示选择过滤器与分子库

然后使用Autodock Vina对所选化合物库进行分子对接。用户还可以使用NNScore或CSM-Lig快速重新存储选定的方式，使用Arpeggio分析分子内相互作用，并使用pkCSM预测热门点击的药代动力学特性。当对接运行时，用户可以实时查看结果，以分析选定分子的最佳方式，并包括用于对接的额外分子。通过额外的一轮虚拟筛选，使用与感兴趣的配体结构相似的化合物，可以进一步探索顶部对接配体的化学空间。

图2. 分子对接结果

图3. 交互式分子可视化

EasyVS对接协议使用两种不同的基准进行了验证。文章对八个具有可用晶体结构的G蛋白偶联受体(GPCR)配体复合物进行了重选。配体已成功重配，平均均方根偏差(RMSD)为0.98。文章还使用DUD-e为考虑重做的同一组蛋白质创建了诱饵库。真实配体的对接分数明显高于诱饵获得的分数，证明了EasyVS对接协议的稳健性。我们已经评估了系统处理多个提交的能力，证明了系统的响应能力。

三、总结

在这里，本文介绍了EasyVS，这是一个免费的，用户友好的平台用于简化分子库的构建和对接。EasyVS允许用户从完善和多样化的分子中选择分子数据库，包括片段，获批药物和天然产物，然后只需单击几下即可执行对接。我们还展示EasyVS成功鉴定GPCR配体作为案例研究。我们认为这将是探索性的宝贵工具命中识别的各个阶段，允许严格选择或多种多样的分子进行虚拟筛选和智能评估不同的小分子化学空间。

参考文献

Banerjee,P. et al. (2015) Super Natural II—a database of natural products.

Cheng,T. et al. (2012) Structure-based virtual screening for drug discovery: a problem-centric review.

inhibitors using virtual screening. The ChemBridge database.

Di Muzio,E. et al. (2017) DockingApp: a user friendly interface for facilitated docking simulations with AutoDock Vina.

Pires,D.E. et al. (2015) pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures.