Neuron杂志：研究者发现前额叶中调控社交恐惧的去抑制神经微环路

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恐惧实际上是人和动物的一种自我保护的正常反应，比如说当你危险的时候，恐惧会使你迅速逃离危险从而保护自己不受伤害。但是，非正常的恐惧，如社交恐惧可能是某种精神或心理疾病的结果。比如说，创伤后应激障碍（PTSD）和焦虑症的患者往往会伴有社交恐惧。尽管之前的研究表明，前额叶皮层在调控社交恐惧中的重要作用，但是前额叶皮层中不同的抑制性中间神经元如何相互作用从而调控恐惧表达目前还不太清楚。**近期，来自浙江大学的研究团队在《Neuron》杂志发表文章，发现社交恐惧会伴随着背内侧前额皮质（dmPFC）的激活，而SST（somatostatin）抑制性中间神经元活动的增加会抑制PV（parvalbumin）中间神经元，进而去抑制（激活）锥体（pyramidal）神经元的活动，导致dmPFC脑区的激活增加，最终引起社交恐惧。**接下来，小编就带大家一起来简单地回顾一下这篇文章。

如何把正常老鼠整成社交恐惧？

方法很简单，如图1所示，笼子里放了两只老鼠，一只称之为刺激老鼠，一只称之为实验老鼠，一旦实验老鼠靠近刺激老鼠，去和它进行交流，就直接电激刺激这只实验老鼠，经过一段时间，这只实验老鼠就会产生与其他老鼠交流的恐惧，就是所谓的社交恐惧了。

图1

论文的主要结果

1.社交恐惧伴随着dmPFC脑区的激活； 2.社交恐惧伴随着dmPFC脑区中的抑制性的PV（parvalbumin）中间神经元的放电降低，而锥体（pyramidal）神经元的放电增加。 如图2所示，蓝色的箭头表示已经具有社交恐惧的实验大鼠，再次遇见刺激大鼠（这时候会唤起实验大鼠的社交恐惧），可以看到锥体神经元放电频率大幅增加，而PV神经元的放电大幅降低。红色箭头表示实验大鼠离开了刺激大鼠，恐惧消失，PV神经元和椎体神经元的放电频率恢复原状。

图2

3. 激活PV（parvalbumin）中间神经元可以降低社交恐惧；

4. 抑制锥体（pyramidal）神经元也可以降低社交恐惧；

5.社交恐惧会伴随着SST（somatostatin）抑制性中间神经元的活动增加。 如图3所示, 0时刻表示实验大鼠靠近刺激大鼠，图中纵坐标表示SST神经元的钙离子信号。

图3

6.抑制SST神经元的活动可以降低社交恐惧。研究者采用药物遗传学的方法可以特异性地对SST神经元的活动进行调控， 如图4所示。在对SST神经元进行抑制之前（图4D、G），当已经具有社交恐惧的实验老鼠靠近刺激老鼠时（蓝色箭头），PV神经元放电增加（图4D），而锥体神经元放电减小（图4G）；而当对SST神经元进行抑制后（图4E、H），当实验老鼠靠近刺激老鼠时（蓝色箭头），PV神经元的放电频率几乎不变，没有如图D所示的会大幅度降低（图4E）；而锥体神经元的放电虽然稍有增加，但是增加幅度很小（图H），行为学的结果是实验大鼠的社交恐惧大幅降低。由此，研究者认为，抑制SST神经可以恢复PV神经元对锥体神经元的抑制性调控，进而降低社交恐惧。

图4

总之，本篇论文首次揭示了前额叶皮层中一个调控社交恐惧的去抑制性的神经微环路，该环路从SST神经元到PV神经元再到锥体神经元。研究者认为，社交恐惧的出现，是由于SST中间神经元活动的增加，因为SST神经元活动增加会抑制PV（parvalbumin）中间神经元，进而去抑制（激活）锥体神经元的活动，最终引起社交恐惧。这可能也为研发治疗社交恐惧的药物提供了一定的参考价值，如果某种药物能够特异性地降低SST中间神经元的活性，是不是可以有效地治疗社交恐惧症呢？当然，从基础到动物实验再到临床还有很长的路要走。另外，本文中研究者所采用的技术手段也是多种多样，如药物遗传法（Pharmacogenetic）、光遗传学、在体电生理技术、行为学等等，所以说，发一篇Neuron文章多么难呀！

参考资料 Haifeng Xu.,et al. A Disinhibitory Microcircuit Mediates Conditioned Social Fear in the Prefrontal Cortex, Neuron, March 18, 2019