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A 15-gene immune, stromal and proliferation gene signature that significantly associates with poor survival in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma与胰腺导管腺癌不良预后显著关联的15个免疫，基质及增殖基因标签

一、 文章背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种消化道肿瘤，恶性程度高，预后差。肿瘤免疫微环境（TME）的基质成分在介导不良预后和化疗抗性中起重要作用。其中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）-抗肿瘤免疫，免疫基因标签和基质表型，以及一些增殖相关基因与胰腺癌不良预后显著关联。本篇文章中，作者利用TCGA数据库分析鉴定出15个免疫，基质，增殖（ISP）相关基因标签，有助于临床PDAC患者的预测及治疗方案的选择。

二、 分析流程

三、 结果解读

1.鉴定PDAC不良预后的15个风险分级基因标签

• 在TCGA数据集中鉴定出与PDAC不良OS显著关联的15个ISP基因：AHR, CD160, CDC20, FOXP3, IFIT3, IL4, IL32, INHBA, KDM6B, PLD4, PVRL3, RFC4, TNFSF10, TNFSF18和TNFRSF4。
• 在TCGA数据集中用ISP基因标签预测OS：ISP高表达患者5年OS为0%，ISP低表达患者5年OS为50%。（图1）
• 在ICGC、E-MTAB-6134、GSE71729三个验证集进行生存分析验证：ISP基因标签预测PDAC患者不良预后特异性高。

图1.ISP预测 TCGA discovery cohort中PDAC患者5年生存率

2.ISP基因标签鉴定PDAC不良预后分子亚型效果显著

• ROC曲线鉴定ISP对PDAC不良预后亚型的识别能力：TCGA数据集中，ISP预测三种不良PDAC亚型的效果均显著。（图2）验证集中，ISP也表现出良好的特异性。

图2. TCGA discovery cohort中鉴定ISP对PDAC三种不良预后分子亚型的识别能力

3.ISP基因标签可作为PDAC患者的独立风险因子和预后因子

• 临床风险分级能力评估：作者用qRT-PCR分析了包含119个PDAC患者的临床组群中ISP基因的表达水平，并进行生存分析，发现ISP高表达患者5年OS为18.52%，ISP低表达患者5年OS为52%。
• 结合多种临床病理特征如CA19-9、新辅助疗法和辅助疗法等进行单变量和多变量Cox回归分析。这里作者将肿瘤标志物CA-19-9>100U/ml定义为高风险组。
  • 单变量Cox回归分析：晚期肿瘤原发灶范围T1/2 vs. T3/4(p=0.005)，淋巴结转移数(p=0.008)，CA19-9>100U/ml(p<0.0001)以及ISP基因标签(p=0.001)是不良OS的重要预测因子。（图3）

图3. 单变量分析：ISP和其他临床病例特征的HR

• 对单变量分析中有统计学意义的因子进行多变量Cox回归分析：ISP基因标签(p=0.001)和CA-19-9高表达(p=0.002)是预测PDAC不良预后的独立风险因子。（图4）

图4.多变量分析：ISP和其他临床病理特征的HR

4.建立PDAC临床预测模型列线图

• 基于4个独立预测因子建立预测模型列线图。模型中预测，CA19-9和ISP高表达患者的3年和5年OS约为39.0%和27.0%。（图5）

图5.4个独立预后因子预测3年和5年OS的列线图

• KM分析评估列线图预测能力：用列线图中预测因子的中位风险得分将患者分为高风险组和低风险组，其中高风险组患者5年OS为15.7%，显著低于低风险组患者的5年OS（56%）。
• 用区分度指数，校准曲线验证预测模型：ISP基因标签（包括CA19-9和T/N-stages）的预测结果与观测结果一致。（图6）
• 这些结果进一步证实ISP基因标签和CA19-9，T/N-stages的临床意义：可以作为风险预后因子较好的预测PDAC患者预后。

图6.预测30名患者3年、5年OS的校准图

小结

本篇文章中，作者系统全面的筛选了PDAC不良预后的分子标志物，筛选出15个可以鉴定PDAC不良分子亚型并进行风险分级的ISP基因标签，并在验证集中验证。最后，作者又结合ISP基因标签和肿瘤重要的临床病理特征建立了一个风险列线图，为临床上鉴别高风险PDAC患者和预测不良预后提供了一个可行的方案。

Limitation

TCGA数据集中ISP高表达患者5年OS比临床验证组群的5年OS差，可能是由于临床组群提供了多学科治疗（包括新辅助治疗和放化疗）。此外，公共数据组群中一些临床病理信息以及新辅助疗法信息丢失了。

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